سرطان کولورکتال (CRC)

CRC  بیماری خاموشی است که برای به وجود آمدن آن نیاز به گذشت چندین سال یا حتی چندین دهه می باشد که در طی آن علائم خاصی مانند خونریزی یا درد برای تشخیص آن تا زمان ماستاتیک شدن آن وجود ندارد. به طور معمول برای تبدیل شدن یک آدنوم به کارسینوما در حدود هفت الی ده سال زمان نیاز است. که این فاصله زمانی این اجازه را به ما می‌دهد تا تشخیص زودرس CRC راحتتر باشد. در حقیقت سرطان کولورکتال یک بیماری چندعاملی است که در آن تغییرات ژنتیکی و اپی ژنتیکی متفاوتی در ایجاد آن موثر هستند. بعضی از این تغییرات که در سلول های مخاطی روده بزرگ و رکتوم اتفاق می افتد شامل تغییر در بیان آنکوژن ها، ژن های سرکوبگر تومور، ژن های اصلاح کننده جورشدگی های ناهمگون، ژن های تنظیم کننده چرخه سلولی می باشد. همگی این اتفاق در فرایندی به نام تبدیل آدنوم-کارسینوما رخ می دهد که همراه با تغییر در ژن های مسئول به وجود آورنده سرطان است. علاوه بر این موارد شیوه زندگی و رژیم غذایی تاثیر به سزایی در پیشروی و به وجود آمدن این سرطان دارند. علاوه بر آن بعضی از مطالعات اخیر نشان می دهد که بعضی از میکروب‌ها نقش در به وجود آوردن CRC دارند.

عوامل خطر CRC:

افزایش سن، مهم ترین عامل خطر برای اکثر سرطان ها است. برای اکثریت افراد، عامل اصلی در ابتلاCRC ، افزایش سن است. خطر ابتلا به این نوع سرطان پس از سن 50 سال به طور چشمگیری افزایش می یابد؛ 90٪ از کل CRC ها بعد از این سن تشخیص داده می شوند. سایر عوامل خطر سرطان کولورکتال عبارتند از:

1- سابقه خانوادگی CRC در فامیل درجه اول به ویژه قبل از 55 سالگی.

2- سابقه فردی به آدنوم های کولورکتال، CRC یا سرطان تخمدان

3- شرایط ارثی، از جمله پولیپوزیز آدنوماتوز فامیلی (FAP) و سندرم لینچ (سرطان کولورکتال غیرپولیپوزیز ارثی (HNPCC)

4- سابقه فردی به بیماری التهابی روده مانند کولیت اولسراتیو مزمن دائمی یا کولیت کرون

5- مصرف بیش از حد الکل

6- استعمال دخانیات

7- نژاد یا قومیت (میزان شیوع و مرگ و میر CRC در آمریکایی های آفریقایی تبار نسبت به سایر نژادها بالاتر است)

8- چاقی

علائم CRC:

علائم سرطان روده بزرگ شامل خون در مدفوع یا تغییر در عادات روده است. این علائم و علائم دیگر ممکن است ناشی از سرطان روده بزرگ یا سایر شرایط باشد. در صورت داشتن یکی از موارد زیر با پزشک خود مشورت کنید:

• تغییر در عادت های روده

• خون (یا قرمز روشن یا بسیار تیره) در مدفوع

• اسهال، یبوست، و یا احساس که روده تماما خالی نیست

• مدفوع که باریک تر از حد معمول است

• گازهای مکرر، نفخ، پر شدن و یا گرفتگی

• کاهش وزن بدون علت شناخته شده

• احساس خستگی زیاد

تشخیص CRC و آزمایش‌های مولکولی:

برخلاف بیشتر سرطان‌ها، CRC قابل پیشگیری و درمان می باشد اگر در زمان مناسب تشخیص داده شود. تشخیص در مراحل ابتدایی در 90 درصد موارد امکان درمان را بالا می برد. بنابراین اانجام غربالگری منظم نقش به سزایی در تشخیص و درمان مناسب CRC دارد. کلونوسکوپی یک فرآیند استاندارد برای ارزیابی و تشخیص سرطان کولورکتال به کار می‌رود ولی این روش تهاجمی و پر هزینه بوده و برای بیماری ناخوشایندی‌هایی را به همراه دارد و باعث بروز عوارضی برای بیمار می گردد. همه این موارد ایجاد یک روش غیرتهاجمی برای بررسی CRC دوچندان می‌کند. مطالعات اخیر نشان می‌دهد که تغییرات مولکولی می تواند ما را در ارائه اطلاعات مربوط به تشخیص، پیش آگهی و پیش‌بینی درمان یاری کند . این بیومارکرها بایستی دارای ویژگی های زیر باشد:

• باید دارای اختصاصیت و حساسیت کافی باشد

• ایمن و قابل ارائه برای تمامی افراد جامعه باشد

• اندازه‌گیری آن آسان باشد

• باید بتواند در همه افراد از هر جنس یا نژادی  تشخیص دقیق ارائه دهد.

• گروهی از آزمایش‌ها و تکنیک‌های غربالگری که توسط ACS در سال 2018 ارائه شده است در جدول 1 به آن اشاره شده است

درمان:

درمان CRC به شرایط بیمار و مرحله بیماری بستگی دارد که در آن از  هفت نوع درمان استاندارد مورد استفاده قرار می گیرد:

• عمل جراحی

• Radiofrequency ablation : با استفاده از یک پروب مخصوص به همراه الکترودهای کوچک سلول‌های سرطانی را از بین می‌برند. گاهی پروب به طور مستقیم از طریق پوست وارد می شود و فقط بیهوشی موضعی مورد نیاز است. در موارد دیگر پروب از طریق شکاف در شکم قرار می گیردکه نیاز به بیهوشی عمومی در بیمارستان دارد.

• Cryosurgery :  درمانی که از یک ابزار برای ثابت نگه داشتن و نابود کردن بافت غیرطبیعی استفاده می شود. این نوع درمان نیز کریوتراپی نامیده می شود.

• شیمی درمانی

• پرتو درمانی

• درمان هدفمند

آزمایش های ژنتیکی و CRC:

بسیاری از مطالعات اخیر بر روی آزمایش‌های مولکولی تمرکز دارند. این گونه آزمایش‌ها برای راهنمایی در استفاده از روش های درمانی هدفمند و جنرال مناسب می باشد و پیش آگهی ما را از بیماری بهبود می‌بخشند. آنالیز مولکولی بیومارکرها برای CRC می تواند پیشرفت‌های چشمگیری را در عرصه درمان ارائه دهد. ولی دستیابی به یک آزمایش مناسب و قابل ارائه در آزمایشگاه راهی پر چالش و طولانی مدت می باشد. در سال 2012 مرکز جامع ملی سرطان (NCCN) با به کارگیری گروهی از دانشمندان، برای دست‌یابی به یک سری از بیومارکرها برای مدیریت بهتر بیماری سرطان، شروع به فعالیت های گسترده کرد. یکی از بیومارکر های اساسی و مهم کشف شده برای CRC بررسی وضعیت ژن KRAS می باشد که برای بیمارانی که درمان Anti-EGFR را دریافت می‌کنند مناسب است. در سال 2017 یک پانل حرفه ای از متخصصان در ASCP، دانشگاه پاتولوژی آمریکا و ASCO یک دستورالعمل جامع درباره استفاده استاندارد از بیومارکر بر روی بافت سرطانی CRC برای استفاده از درمان Anti-EGFR تبیین کردند. روند کارسینوجنز در CRC دارای مکانسیم های زیادی است که مهم‌ترین آنها ناپایداری کروموزومی(CIN)، فنوتیپ های مرتبط با متیلاسیون نواحی CpG بر روی کروموزوم (CIMP) و ناپایداری میکروستلایتی (MSI) می باشد. مطالعات اخیر نشان می‌دهد که ارتباط موثر بین جهش‌های ژنی (مانند جهش در ژن BRAF، KRAS، P53 و ناپایداری میکروستلایت‌ها) و تغییرات اپی ژنتیکی (مانند تغییرات در متیلاسیون DNA در ناحیه پروموتوری ژن ها) وچود دارد. به گونه ای که تغییرات در هریک از بخش ها باعث تغییر در قسمت دیگر شده و باعث ایجاد جهش ها و ناهنجاری‌های متوالی می شود. CRC به عنوان یک بیماری اسپرادیک در نظر گرفته می‌شود که در بیش از 75 تا 80 درصد موارد تجمع جهش های ژنی و تغییرات اپی ژنتیکی باعث به وجود آمدن بیماری می شود.

جدول 2 مربوط به بیومارکرهای ارائه شده توسط متخصصان در ASCP، دانشگاه پاتولوژی آمریکا و ASCO

ساب تایپ‌های مولکولی CRC

با همکاری بسیار وسیع در حوزه تبادل اطلاعات درباره افراد مبتلا به CRC، کنسرسیوم ساب تایپینگ CRC تصمیم به طبقه بندی مولکولی CRC گرفت که در آن به چهار زیر گروه مولکولی با نام‌های CMS1، CMS2، CMS3 و CMS4 اشاره کرد. البته باید توجه داشت که بعضی از افراد ویژگی‌های مشترکی از هر گروه بندی دارند که به عنوان گروه مجزا تعریف نمی شوند. در جدول 3 به ویژگی های هر کدام از این گروه بندی ها اشاره شده است.

BRAF و KRAS

BRAF یکی از پروتئین های اصلی در مسیرانتقال پیام MAPK می باشد که در پایین دست پروتئین KRAS قرار گرفته است. این فاکتور  را به عنوان یک فاکتور پیش آگهی دهنده و هدفی برای درمان می توان در نظز گرفت (شکل 1). در بیش از هشتاد درصد موارد جهش شایع در این ژن BRAF در کدون 600 ژنوم قرار دارد که در 10 درصد موارد CRCها مشاهده می گردد. مستندات قطعی وجود دارد که جهش در ژنهای KRAS و BRAF به طور هم زمان در طی پیشزفت سرطان رخ می دهد و بسیاری از مطالعات نشان داده‌اند که درمان‌های انجام شده با Anti-EGFR اگر با جهش در ناحیه کدون 600 ژن BRAF همراه باشد در حدود 12 تا 15 درصد به شکست منجر خواهد شد که این نوع جهش در خانم ها، بیماران بالای هفتاد سال، بیماران با گرید بالا، نقص در وضعیت MMR و تومور هایی که در سمت راست کولون وجود دارند، مشاهده می شود. جهش در ژن KRAS در 87 درصد موارد در کدون 12 رخ می دهد ولی جهش در کدون های 13، 61، 63 و 146 نیز می توانند تاثیر گذار باشند. اگرچه فاکنور KRAS را به عنوان یک فاکتور پیش آگهی دهنده قوی نمی توان استفاده کرد ولی تحقیقات اخیر نشان می دهد که افراد دارای جهش در ژن BRAF دارای نرخ نجات پایین بوده و می توان این فاکتور را به عنوان یک فاکتور پیش آگهی دهنده قوی استفاده کرد. به طور کلی جهش در ژن های KRAS و BRAF به ترتیب در 35 و 6.5 درصد از بیماران مشاهده می شود که جهش در ژن BRAF را به عنوان یک فاکتور پیش آگهی دهنده قوی و جهش در ژن KRAS را  می تواند به عنوان فاکتور پیش بینی کننده قوی برای درمان‌های Anti-EGFR در نظر گرفت. به دلیل اهمیت به وجود آمده در مطالعات دستوالعمل NCCN تاکید بر استفاده از بررسی جهش BRAF و NRAS در بیماران مبتلا به CRC در ستیج چهارم بیماری را پیشنهاد می کند. بنابراین استفاده از آزمایش‌های ژنتیکی برای ژن BRAF می تواند یک روش غربالگری مفید برای استفاده یا عدم استاده از درمان‌های Anti-EGFR در بیماران داراری سرطان پیشرفته باشد باشد. با این حال بررسی جهش در ژن KRAS ار مهم ترین فاکنور ها پیش بینی کننده برای استفاده از داروهای ستوکسیمب و لوکوورین می باشد.

شکل 1: مسیر سیگنال های EGFR در بیماران دارای جهش در ژن های KRAS و BRAF: درسمت راست تصویر نشان داده شده است که اگر یک گیرنده طبیعی EGFR به فاکتور رشد متصل شود باعث القا رشد سلولی می شوند. در تصویر سمت چپ که جهش ها در نقاط حساس ژن های BRAF و KRAS رخ داده است بدون توجه به مونوکلونال انتی بادی ها علیه EGFR فعالیت خود را ادامه داده و باعث پیشرفت سرطان می شوند.

عدم پایداری میکروستلایت ها (MSI):

میکروستلایت ها نکرار های با طول کم از نوکلئوتید ها هستند که در درون ژنوم انسان وجود دارند. اگر این تکرار ها دستخوش تغییر در تعداد شوند را MSI می نامند. حفظ تعداد و ساختار این نواحی ژنی را فکتور های ترمیمی (MMR) بر عهده دارند که نقص در آنها باعث به وجود آمدن  MSI خواهد شد. در 15 درصد از موارد CRCها MSI مشاهده می شود که در 3 درصد از موارد مرتبط با سندرم لینج می‌باشد. در کل بیمارانی که با MSI مواجه هستند نسبت به افراد دارای MSI منفی دارند، دراری پیش آگهی بهتری هستند و افراد دارای MSI منفی نسبت به درمان ها واکنش های متفاوتی را نشان می دهند. در حال حاضر تست MSI برای تشخیص سندرم لینچ به کار می رود و می تواند به عنوان یک فاکتور پیش آگهی دهنده موثر مورد استفاده قرار می گیرد.  استفاده از تست MSI برای انتخاب روش های درمانی مناسب نیازمند تحقیقات گسترده تری می باشد که امروزه در کانون توجه محققین می باشد.  

بیومارکرهای اپی ژنتیکی:

واژه اپی ژنتیک به تغییرات رخ داده در فنوتیپ و ژنوتیپ می گویند که بدون تغییر در توالی DNA به وجود می آیند. تغییرات اپی ژنتیکی می تواند از طرق مختلفی به وجود آید که یکی از مهمترین آن که در CRC ها نقش مهمی دارند، متیلاسیون نواحی DNA می باشند  از طریق غیر فعال کردن ژن های سرکوب گر تومور باعث بیماری زایی می شوند شکل 3. هر یک از این متیلاسون ها که قالبا در ناحیه پروموتوری ژن رخ می دهد می تواند سیگنال های نا مناسبی برای فعالیت دیگر فاکتور عا داشته باشد و عملکرد صحیح دیکر ژن ها را مختل کند. باید توجه داشت که یک ارتباط قوی میان هایپرمتیلاسیون و ایجاد CRC در ناحیه راست کلون، عدم تعادل میکرو ستلایت ها و نرخ بالای جهش در ژن BRAF وجود دارد. در شکل 4 مجموعه ای از تغییرات اپی ژنتیکی موثر در ژن ها و جایگاه های خاص را نشان می دهد.

چدول 4: لیست ژن‌ها و جایگاه هایپرمتیله شده در CRC

علم همه روزه در حال گسترش و پیشرفت می باشد که بررسی علل به وجود آورنده CRC نیز از آن مستثنی نیست. به تازگی روش‌های درمانی جدیدی برای برخورد با CRC به وجود آمده است که بیشتر برای سرطان های پیشرفته به کار می رود. از نوآوری های جدید در زمینه مدیریت CRC شامل بررسی جهش‌ها در ژن های KRAS، BRAF، NRAS و PIK3CA می‌باشد که ما را در استفاده از درمان‌های هدفمند برای EGFRها خواهد داشت. علاوه بر آن انجام آرمایش MSI و بررسی حذف در ناحیه 18q نیز مارا در استفاده از 5-FU راهنمایی خواهد کرد. امید بر آن است که در آینده ای نزدیک داروهایی هدفمند برای درمان CRC طراحی شود که با آن ژن های کلیدی دریشرفت و تهاجم آن جلوگیری می‌کند.