مقدمه

اهمیت مارکرهای بارز بیماری های آلرژیک، خصوصا ایمونوگلوبولین E(IgE)، در بیماری های بافت پیوندی واضح می باشد. بعنوان مثال می توان به افزایش تولید این آنتی بادی های در لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) اشاره نمود. این بیماری توسط سنتز زیاد پلی کلونال ANA و کمپلکس های ایمنی تشخیص داده می شود. این باور وجود دارد که نه تنها سنتز افزایش یافته IgE بلکه دخالت پاسخ وابسته T2 ممکن است یکی از اجزای متعدد پاسخ آلرژیک در لوپوس سیستمیک باشد.

نقش بازوفیل ها در تحریک واکنشهای آلرژیک و خود ایمن مهم است. بازوفیل ها وقتی توسط آلرژن های مختلف فعال شوند، تنظیم کننده های التهابی خاصی ( سیتوکین ها و کموکین ها) را آزاد می نمایند. ثابت شده است که بازوفیل ها ممکن است سلولهای B را فعال نموده و بطور غیر مستقیم روی سنتز آنتی بادی توسط لنفوسیت های B اثر بگذارند. علاوه براین، بنظر می رسد در تمایز لنفوست های Th17 که در واکنش التهابی سهم دارند دخیل باشند.

 افزایش انتشار هیستامین از بازوفیل هایی که با حضور ANA در برخی از بیماران مبتلا به آسم غیر آلرژیک همراه هستند احتمالا علت خود ایمنی این بیماری را نشان می دهد. در یک جمعیت عام، شیوع ANA در آسم غیر آلرژیک نسبت به افراد سالم بیشتر نشان داده شده است (15-6%) این حقیقت ممکن است بیان کننده اثر اختلال تنظیم سیستم ایمنی، عمدتا اختلال در فعالیت سلولهای T تنظیم کننده، باشد که در پاسخ ایمنی علیه آنتی ژن های تکی دخیل هستند. علاوه براین، آسم غیر آلرژیک و بسیاری از بیماری های خود ایمن بافت پیوندی بیشتر در زنان اتفاق می افتد که نشاندهنده سهم استروژن (طبیعی و سنتز شده) درایجاد آنتی بادی می باشد.

وجود همزمان بیماری های خود ایمن و آلرژیک بافت پیوندی و بیماری های آلرژیک به میزان کمی مورد بررسی قرار گرفته است که این موضوع نیاز به تحقیق بیشتری در مورد مکانیسم های دخیل در اتیوپاتوژنز هر دو گروه بیماری را بیان می نماید.

مشخصات آنتی بادی های ضد هسته ای و اهمیت شان در تشخیص بیماری های بافت پیوندی

علاوه بر خصوصیات بالینی، وجود اتوآنتی بادی ها در سرم خون  برای تشخیص بیماری های روماتوئیدی حائز اهمیت است.  در طب بالینی، برای تشخیص وجود آنتی بادی های ضد هسته ای، که با آنتی ژن های هسته سلول (ENA) واکنش می دهند، اغلب آزمایشاتی مورد استفاده قرار می گیرد. از جمله این آزمایش ها آزمون ایمونوفلورسنت غیرمستقیم بوده که سطح ANA را تعیین می نماید. در این روش از سلول های Hep-2  (سلولهای اپیتلیال انسانی) بعنوان آنتی ژن استفاده می شود که از اپیتلیال سرطان حنجره انسان بدست می آیند. سلولهای Hep-2 دارای هسته بزرگ و سیتوپلاسم نسبتا کوچک می باشند. بدلیل تکثیر زیاد این سلول ها، وجود آنتی بادی های متعدد که با آنتی ژن ها واکنش می دهند مورد توجه واقع شده است. با استفاده از این سلول ها 5 نوع الگوی پایه هسته سلول قابل تشخیص می باشند: الگوهای هوموجنوس، غشایی، هسته ای، دانه دار، و سنترومری. در بیماران دچار لوپوس اریتماتوز سیستمیک، الگوی هوموجنوس مشاهده می شود، در حالیکه الگوی هسته ای در بیماران دچار اسکلروز سیستمیک دیده می شود. متداولترین الگوی فلورسنتی الگوی دانه دار هسته سلول است اما برای بیماری های بافت پیوندی اختصاصی نیست. علاوه براین، ایمونوفلورسنت ممکن است وجود آنتی بادی هایی علیه هیستون ها را نیز نشان دهد. همچنین سطوح پایین ANA نیز در افراد سالم دچار عفونت های ویروسی یا باکتریائی گزارش شده است. وقتی تیتر ANA  بالاتر از 1:160 باشد و علائم بالینی بیماری نیز وجود داشته باشند، بیماری های بافت پیوندی سیستمیک ممکن است مورد ظن قرار گیرند.

آنتی بادی های ضد هسته ای در جمعیت سالم

آنتی بادی های ضد هسته ای یکی از معتبرترین آزمایشات ایمونولوژی می باشند و به عنوان بیومارکرهای غربالگری در بسیاری از بیماری های بافت پیوندی (CTD) در نظر گرفته می شوند. در اندازه گیری ANA نه تنها آزمایشات کافی برای تشخیص زودهنگام و صحیح CTD باید وجود داشته باشند بلکه باید بررسی سابقه شخصی و خانوادگی بعلاوه روش زندگی خصوصا عادات غذائی نیزدر نظر گرفته شود. ANA عموما در 20% افراد سالم یک جمعیت عام وجود دارد اما مقادیری که بطور چشمگیری افزایش یافته اند در 2.5% مشاهده می گردد. چنین شیوعی بین جمعیت هایی با قومیت و نژادهای مختلف متفاوت است. در مقایسه، شیوع تمامی اختلالات خود ایمن بین 7-5% می باشند.

مثبت بودن ANA اغلب در زنان دیده می شود و بنابراین جنس مؤنث دارای فاکتور ریسکی برای ANA مثبت بالا می باشد.  این موضوع با تحقیقی در جمعیت سالک برزیلی ها مطابقت دارد که نشان داد شیوع ANA در زنان دو برابر  بیشتر از مردان می باشد. داده های مشابهی در تحقیق گروهی دیگر از محققان وجود داشت که نشان داد سطح ANA در زنان کانادایی از مناطق روستائی بیشتر است. علاوه براین، در دوران بارداری طبیعی قرار گرفتن در معرض آنتی ژن های هسته ای بسیار زیاد است و فعالیت التهابی افزایش می یابد، که این موضوع مرتبط با افزایش تیتر ANA می باشد. بطور جالب توجهی، تجویز استروژن به شکل داروهای ضد بارداری خوراکی یا درمان جایگزین پس از یائسگی ممکن است باعث ایجاد سطوح بالایی از ANA در افراد سالم گردد.

سن معمولا با افزایش سطح ANA در افراد سالم بدلیل کاهش مکانیسمهای خود تنظیم گر رابطه مستقیم دارد. در بررسی جمعیتی سالهای 2004-1999 توسط NHANES، شیوع ANA در سنین بالای 70 سال تقریبا دو برابر سنین 19-12 سال بود. با این حال، بهضی اطلاعات این فرضیه را تأیید نمی نماید. وجود تیروگلوبولین میتواند یکی از دلایل افزایش ANA باشد، که در بیماری های خودایمن تیروئیید مشاهده شده است. علاوه براین، اتوآنتی بادی های علیه پروتوگلیکان غضروف میتوانند یکی از دلایل افزایش سطح ANA باشند، که ممکن است قبل از علائم بالینی بیماری های بافت پیوندی مشاهده شوند، بطور مثال در طول بیماری سندرم شوگرن یا لوپوس اریتماتوز سیستمیک.  بعلاوه، upregulation بعضی ژن ها از جمله ژن MX-1 یا اینترفرون تیپ I (IFN)  می توانند با افزایش سطح ANA در افراد سالم همراه باشند.

در خاتمه، شیوع بالای ANA (عموما در تیترهای کم) نشان می دهد که این آنتی بادی ها ممکن است جزء مهمی از پاسخ ایمنی باشند. با توجه به تجارب بالینی، این حقیقت توضیح می دهد که چرا بسیاری از موارد افزایش یافته ANA مثبت مشاهده شده در روماتولوژی  هیچ ارتباطی با بیماری های بافت پیوندی یا سایر بیماری های خاص ندارند. این موضوع نشان می دهد که تعیین ANA تنها زمانی که شواهد بالینی بیماری های روماتوئیدی مورد ظن می باشد اهمیت دارد.

آلرژن های داروئی و غذایی و ادجووانت هایی که در پیشرفت بیماری های خودایمن تأثیر دارند

ادجووانت ها موادی هستند که سیستم ایمنی را برای پاسخ ایمنی تحریک می نمایند. بطور مثال آنها در واکسن ها، برای اتصال به آنتی ژن ها برای بالابردن مراحل ایمن سازی ، بکار می روند. همچنین آنها در روغن های معدنی و داروها یافت می شوند. در معرض ادجووانت ها قرار گرفتن در افرادی که از لحاظ ژنتیکی مستعد هستند ممکن است منجر به پیشرفت بیماری های خودایمن گردد. متداولترین ادجووانت ها در واکسن ها هیدروکسید و فسفات آلومینیوم می باشند. با تحریک سیتوکین ها این مواد باعث ایجاد التهاب شده و روی نظم عملکرد لکوسیت ها و سلول های ارائه دهنده آنتی ژن تأثیر می گذارند. توسط آزاد سازی آهسته آنتی ژن در ناحیه واکسیناسون، التهاب کم کم در ناحیه تزریق پیشرفت می نماید.

براساس بررسی گروهی از محققان شایعترین بیماری های خودایمن ایجاد شده بسیله ادجووانت های غذایی، داروها، یا عوامل محیطی سندرم خودایمن التهابی ایجاد شده توسط ادجووانت ها (سندرم ASIA) می باشد. این سندرم می تواند با بیماری بافت پیوندی تشخیص داده نشده و وجود ANA  همراه باشد. همچنین نشان داده شده است که این سندرم در افرادیکه از لحاظ ژنتیکی مستعد هستند بعد از تماس با یک ادجووانت می تواند وجود داشته باشد و همراه با آلل های  HLA کلاس II از جمله DRB1 باشد. گروهی از داروها که منجر به ایجاد بیماری خودایمن می گردند (DIA) شامل پروسینامید است که میتواند منجر به لوپوس اریتماتوز ایجاد شده بوسیله دارو گردد. برخلاف تأثیرات ثابت شده بعضی ادجووانت ها و داروها، بررسی علت نامعلوم بیماری های خودایمنی بدلیل دخالت عوامل پیش-التهابی و افزایش سنتز آنتی بادی در طی بیماری دشوار می باشد.  

علت شناسی بیماری های آلرژیک

آمار بیماری های آلرژیک در دنیا هم در کشورهای در حال توسعه و هم در کشورهای توسعه یافته رو به افزایش می باشد. طبق سازمان بهداشت جهانی (WHO)، رینیت آلرژیک ناشی از موکوزیت وابسته به IgE حدودا 400 میلیون نفر را تحت تأثیر قرار داده است. همچنین تخمین زده شده که 235 میلیون نفر ازآسم نایژه ای رنج می برند که بطور چشمگیری کیفیت زندگی بیماران و خانوداه های شان و موقعیت های اجتماعی –اقتصادی آنها را تحت تأثیر قرار می دهد. حساسیت به آلرژن های خارجی در 40% جمعیت وجود دارد. علاوه براین، آلرژی ها نه تنها باعث اختلال عملکرد طولانی مدت در سیستم ایمنی می گردند، بلکه در التهابات سیستمیک بعنوان عامل اولیه پیشرفت برای سایر بیماری های غیر عفونی نیز سهم دارند. 

حساسیت شدید توسط مکانیسم های ایمنی وابسته به آنتی بادی هایی که متعلق به ایمونوگلوبولین های کلاس IgE هستند ایجاد می شوند. تمایل ذاتی برای تولید بیش از حد IgE آتوپی نامیده می شود. مکانیسم های وابسته به IgE  دیده شده در آسم ، رینیت آلرژیک، درماتیت آتوپیک، و بعضی اشکال کهیر و آنژیوادم (ادم پوست) در آلرژی آتوپیک مهم هستند. علاوه برعوامل ژنتیکی، عوامل محیطی که با وجود آلرژن ها همراه هستند و منجر به حساسیت شدید می شوند، در پیشرفت بیماری های آتوپیک را تأثیر دارند. همین آلرژن ها ممکن است باعث پیشرفت بیماری های خودایمن گردند. بسته به راه اصلی نفوذ، آلرژن ها به دسته های تنفسی، غذایی، تماسی، زهر حشرات، داروها و لاتکس تقسیم بندی می شوند. وجود آلرژن ها در محیط منجر به تحریک سیستم ایمنی و پیشرفت بیماری آتوپیک می گردد.

علت شناسی  بیماری های بافت پیوندی

بیماری های بافت پیوندی سیستمیک مثال های کلاسیکی از بیماری های خود ایمن هستند که در نتیجه اختلالات ایمنی بوجود آمده و پیشرفت می نمایند. مقاومت خود ایمنی به معنای عدم واکنش به آنتی ژن های خاص – خارجی یا خودی (اتوتولرانس) می باشد. حفظ اتوتولرانس مناسب توسط عملکرد صحیح مکانیسم های دخیل در بلوغ ایمونوسیت ها در اندام های لنفوئیدی مرکزی انجام می پذیرد. مهمترین این مکانیسم ها شامل آزاد سازی آنتی ژن، آلرژی، و حذف کلونال (زمانی که لنفوسیت درهرمرحله از فرایند بلوغ شکست بخورد توسط مکانیسم آپوپتوز می‌میرد، به این فرایند حذف کلونال می‌گویند.) بعلاوه تنظیم تعادل سلولی Th1/Th2 می باشد. آزادسازی آنتی ژن شامل جداشدن آن از سیستم ایمنی توسط یک مانع آناتومیک است. اتوآنتی ژن می تواند توسط لنفوسیت های T بعنوان یک آنتی ژن اگزوژن (بیرونی) از بین برود.

حذف کلونال، که با آپوپتوز لنفوسیت هایی که  قادر به تشخیص اتوآنتی ژن های خود است همراه است، در تیموس رخ می دهد. اگراین مکانیسم بی نتیجه بماند، سلول های خود واکنشگر ممکن است از تیموس به اطراف بروند و منجر به پاسخ خودایمنی گردند. پدیده آنرژی کلونال شامل غیر فعال کردن لنفوسیت های خودواکنشگری است که به حذف کلونال منجر نشدند. با رسیدن به مرحله آنرژی، لنفوسیت ها قادر به شناسایی اتوآنتی ژن ها بدون ایجاد پاسخ علیه آنها می باشند.

تنظیم بالانس سلولی Th1/Th2 نیز یک موضوع مهم در بیماری های خودایمن است زیرا بر روی وضعیت عملکردی زیرگروهی از جمعیت سلول های T اثر دارد و ارتباطات آنها را تعیین می نماید. فاکتورهایی که منجر به اختلال عملکرد سیستم ایمنی می شوند شامل عفونت های ویروسی و باکتریایی و اختلالات هورمونی می باشند. هورمون های جنسی (خصوصا استروژن) نقش مهمی در پیشرفت بیماری های خودایمن دارند و زنان را بسیار بیشتر در معرض ابتلا به این بیماری ها قرا می دهند. استروژن ها پاسخ ایمنی را بوسیله عملکرد روی لنفوسیت های T-helper 2 تحریک می نمایند و از طریق گیرنده های موجود در بسیاری از سلول های ایمنی بدن واکنش ایجاد می نمایند. تأثیرشان بستگی به غلظت و التهاب موضعی وعوامل ژنتیکی دارند.

تیتر بالای ANA در CTD (بطور مثال لوپوس اریتماتوز سیستمیک) می تواند همراه با فعالیت (microRNA-155 (miR-155 باشد که در تنظیم تمایز سلولی T helper دخیل است. این microRNA-155 سنتز واکنش آنتی بادی وابسته به سلول T را تا حدودی توسط  تنظیم تولید سیتوکین کنترل می نماید.  

آنتی بادی های ضد هسته ای در پیشرفت بیماری های آلرژیک

زمانی که بیماری های خودایمن و آلرژیک ایجاد می شوند عملکرد سیستم ایمنی دچار اختلال می گردد. وجود آنتی بادی های انتخابی در بعضی اختلالات آلرژیک منشأ خود ایمنی آنها را نشان می دهد. شواهد علمی اخیر وجود آنتی بادی های ضد هسته ای (ANA)  را در بیماران دچار بیماری های آلرژیک تأیید می نماید. با این حال، مطالعات کمی درباره رابطه بین بیماری های خودایمنی و بیماری های آلرژیک انجام شده است. بنابراین، ارتباط آلرژی با وجود سنتز آنتی بادی های ضد هسته ای باید مورد تحقیقات بیشتری قرار گیرد.

سطوح بالای ANA همیشه مرتبط با بیماری های بافت پیوندی نیستند. بعنوان مثال می توان آنتی بادی های آنتی DFS70 را نام برد. وجود اینها در بیماران دچار درماتیت آتوپیک تأیید شده است. بررسی های وسترن بلات ارتباط مثبتی را بین سیگنال آنتی بادی های IgG و IgE علیه آنتی DFS70 در بیماران دچار درماتیت آتوپیک نشان داده است. مکانیسم عمل ANA و ارتباطش با بیماری های آلرژیک بطور کامل مشخص نگردیده است. شواهدی نشان می دهد که التهاب ناشی از افزایش آپوپتوز سلولی است و محصولات حاصل باعث خود ایمنی می گردند.

ارتباط بین ANA و درماتیت آتوپیک (AD) که یک بیماری پوستی مزمن و ژنتیکی تیپ Iاست  مکانیسم وابسته به آنتی بادی های IgE  می باشد است ، امروزه تأیید شده است. سطوح افزایش یافته IgE در حدود 70-60% بیماران گزارش شده است. آپوپتوز شدید موجود در کراتینوسیت های بیماران دچار درماتیت آتوپیک در ایجاد ANA سهم دارد. تحقیقی توسط گروهی از محققان نشان داد که 19% بیماران دچار این بیماری ANA مثبت با تیتر 1:40 تا 1:640 داشتند. علاوه براین، دراین تحقیق نشان داده شد که در بیماران دچار AD و دارای ANA، غلظت IgE نسبت به گرده سدر بیشتر از بیمارانی با سطوح آنتی بادی های آنتی نوکلئار منفی بود. این موضوع ممکن است بدلیل وجود IgE خود-واکنشگر علیه طیف وسیعی از پروتئین های انسانی باشد. در طی تشدید علائم پوستی، سطح آنتی بادی های IgE در بیماران دچار AD افزایش می یابد. این موضوع تا قسمتی مربوط به وجود آنتی بادی های ایجاد شده در طی آپوپتوز بالا در کراتینوسیت ها می باشد. بنابراین التهابات آلرژیک مزمن را میتوان در بیماران بدون تماس با آلرژن های محیطی مشاهده نمود.