تاریخچه تشخیص بیماری های متابولیک

در ابتدای قرن بیستم دکتر آرچیبالد گارود (Archibald Garrod) موضوع هویت شیمیایی انسان را مطرح نمود که ادامه این بحث در نهایت به موضوع خطاهای مادرزادی متابولیسم یا Inborn Error of Metabolism انجامید. در نظر آرچیبالد گارود هر انسان یک هویت شیمیایی مختص به خودش را دارا است که با دیگر انسان ها متفاوت است، در ادامه دانشمندانی همانند بیدل و تاتوم فرضیه بسیار مهم یک ژن یک انزیم را مطرح نمودند. در این فرضیه اعتقاد بر این بود که تمامی آنزیم ها و پروتئین هایی موجود در بدن هر کدام محصول یک ژن واحد هستند. امروزه کلیات این نظریه مورد قبول است البته تفاوت های زیادی در جزییات وجود دارد، از جمله اینکه برخی از ژنها بیش از یک آنزیم یا پروتئین می سازند و یا اینکه بر خی از آنزیم ها محصول فعالیت چند ژن هستند.

در نهایت اوایل قرن بیستم با کشف آرچیبالد گرود در خصوص بیماری آلکاپتونوریا مفهوم بیماری های متابولیک شکل گرفت. در بیماری آلکاپتونوری فرد بیمار هیچ نسخه سالمی از ژن سازنده آنزیم مسئول تجزیه ماده ای به نام اسید هموجنتیسیک را که در ادرار انسان دیده می شود ندارد و لذا فرد بیمار نمی تواند این ماده را تجزیه نماید و در نتیجه اسید هموجنتیسیک در ادرار فرد تجمع کرده و در نهایت باعث تغییر رنگ ادرار در معرض نور خورشید به رنگ سیاه می شود. بیماری آلکاپتونوری توانست به سادگی مفهوم بیماری متابولیک را ترسیم نماید. امروزه بیش از 600 بیماری متابولیک شناسایی شده است. در مجموع این 600 بیماری با فراوانی حدود 40 مورد در هر 100.000 تولد گزارش شده اند. البته به دلیل فراوانی بالای ازدواج های فامیلی در ایران متاسفانه شاهد آمار بیشتی از این گونه بیماری ها هستیم و متاسفانه آمار دقیقی از میزان بروز آنها در دست نیست.

بیماری های متابولیک ارثی و انواع آنها

بیماری‌های متابولیک ارثی عمدتاً ناشی از نقص ژنتیکی در تولید یا عملکرد یکی از پروتئین‌ها در بدن می‌باشند. اکثرا این بیماری‌ها در سنین پایین تظاهر می‌یابند و تقریباً در غالب این بیماری‌ها سیستم عصبی مرکزی به صورت اولیه و یا ثانوی درگیر می‌شود. علاوه بر این، ارگان‌های حیاتی دیگر مانند چشم، کبد، طحال، کلیه، قلب و سیستم عضلانی و اسکلتی در این بیماری‌ها می‌توانند درگیر شوند. تشنج‌ها، تاخیر تکامل، هپاتومگالی، کاردیومیوپاتی، میوپاتی اسکلتی نیز از علایم این دسته از بیماری‌ها است. ضایعات شدید مغزی، عقب ماندگی ذهنی، فلج‌های عضلانی، مشکلات کبدی، سنگهای ادراری، نارسایی‌های چشمی مانند کاتاراکت و گلوکوم و بیماری‌های قلبی از عوارضی هستند که در این بیماری‌ها ایجاد می‌شود. بیماری‌های متابولیک ارثی اغلب در اوایل شیرخوارگی با حملات کمبود متابولیک (metabolic decompensation) که تهدید‌کننده حیات هستند، تظاهر می‌یابند. هر یک از بیماری متابولیک نقش کوچک اما در مجموع تاثیر قابل توجهی در مرگ نامشخص شیرخوار دارند.

 از جمله اختلالات متابولیک ارثی که باعث مرگ ناگهانی می‌گردند

1. اکسیداسیون اسید چرب

2. متابولیسم اسید آمینه و اختلالات سیکل اوره

3. اسیدمی‌ها

اختلالات فوق جزو بیماری‌های تک‌ژنی هستند. اگرچه بیماری‌های تک‌ژنی به طور منفرد نادرند اما در مجموع 10 در 1000 تولد برآورد می‌شوند. این موارد شامل بیماری‌های اتوزوم مغلوب و غالب و یا موارد وابسته بهX ، مغلوب و غالب است. در فرزندان زوج‌هایی که ارتباط فامیلی نزدیک عمدتاً (First cousin) دارند، افزایش بروز موارد اتوزوم مغلوب وجود دارد. از سوی دیگر ازدواج‌های فامیلی در ایران یک پدیده پسندیده اجتماعی تلقی می‌شوند و همراه بودن آن با سودمندی‌های اجتماعی، مانع مقابله با آن به صورت تخطئه این رفتار می‌گردد بنابراین بروز این موارد در هر حال از افزایش نسبی برخوردار خواهد بود و لازم است با مشاورۀ ژنتیک کنترل شوند. بعد خانوار در ایران و کشورهای خاورمیانه از کشورهای غربی بیشتر است و موارد بیشتر تولد، موارد بیشتری از بروز بیماری‌های ژنتیک را به دنبال خواهد داشت به ویژه با توجه به این که بیماری‌های متابولیک ارثی نیز در اغلب موارد توارث اتوزوم مغلوب دارند. بنابراین میانگین ابتلای افراد به بیماری‌های متابولیک در ایران به علت افزایش ازدواج فامیلی، بیشتر از میانگین دنیا پیش‌بینی می‌شود. به همین دلیل، بیماری‌های متابولیک ارثی به عنوان بیماری‌های بومی کشور ما شناخته می‌شود.

بعلاوه، وقتی میزان مرگ و میر شیر خواران (IMR) کاهش می‌یابد، نقایص ژنتیکی تولد سهم فزاینده‌ای در مرگ و میر این گروه سنی خواهند داشت. چنانچه این شاخص به کمتر از 10 در هزار برسد، 30% موارد مرگ شیر خواران به علت بیماری‌ها و اختلالات خواهد بود.

استفاده از Tandem mass spectrometry

در دوره‌های اخیر برای غربالگری نوزادان و تشخیص پیش از تولد، امکان تشخیص، قبل از ظهور علائم را برای تعدادی از بیماری‌های متابولیک ارثی میسر ساخته است. یکی از اقدامات هزینه اثر بخش در نظام‌های سلامت «غربالگری آزمایشگاهی» نوزادان بدون علامت برای بیماری‌های متابولیک ارثی درمان پذیر با بروز بالا به شرط فراهم بودن نظام خدمات بالینی برای مدیریت این بیماری‌ها است. بدیهی است که موارد منفی کاذب «غربالگری آزمایشگاهی» و بیمارانی که نمی‌توانند در غربالگری نوزادی شناسایی شوند در یکی از دوران‌های زندگی اکثرا در شیرخوارگی یا کودکی با علائم بالینی مراجعه می‌کنند. بنابراین علاوه بر غربالگری نوزادان بدون علامت در دوره نوزادی شناسایی شیرخواران و کودکان در اولین زمان ممکن در مراجعات بالینی و کلینیکی، تشخیص و مدیریت موثر تعداد قابل توجهی از این بیماری‌ها را ممکن می‌کند و می‌تواند میزان ابتلا را کاهش دهد. همچنین تشخیص ژنتیکی و قطعی این بیماران در مدیریت بارداری‌های بعدی برای پیشگیری فرزندان مبتلا در خانواده و خویشان مورد استفاده قرار می‌گیرد و سبب کاهش بروز بیماری می‌شود.

در حال حاضر برنامه کنترل بیماری فنیل کتونوری به عنوان بیماری الگو، با اجرای غربالگری نوزادان برای این بیماری، زیرساخت‌های اولیه برای مدیریت بیماری‌های متابولیک ارثی را در نظام سلامت فراهم آورده است. توسعه غربالگری نوزادان برای بیماری‌های درمان‌پذیر به همراه تشخیص و مدیریت استاندارد آن‌ها در چارچوب برنامه ژنتیک اجتماعی و به طور ادغام شده در نظام سلامت، همراه با توسعه غربالگری بالینی بیماران متابولیک ارثی که در غربالگری نوزادی قابل شناسایی نیستند می‌توانند بیماری‌های متابولیک را به طور موثر و کارآمد کنترل کرد.

بیماری‌های هدف برنامه غربالگری نوزادان برای بیماری‌های متابولیک ارثی شامل 22 بیماری است که 20 مورد آن‌ها با استفاده از تکنولوژی MS-MS شامل اختلالات اسید امینه، اختلالات زنجیره چربی و ارگانیک اسیدمی‌ها قابل تشخیص است و دو مورد آن شامل بیماری‌های کمبود بیوتینیداز، گالاکتوزمی، با روش الیزا تشخیص داده می‌شوند.

بیماری‌هایی که در غربالگری نوزادان با روش MS-MS شناسایی می‌شوند

شامل سه دسته هستند و در یک نوبت و در یک نمونه غربالگری می‌شوند:

الف ) اختلالات متابولیسم ارگانیگ اسیدها:

• ایزو والریک اسیدمی

• گلوتاریک اسیدوری تیپ 1

• هیدروکسی 3 متیل گلوتاریک اسیدوری

• کمبود مالتیپل کربوکسیلاز

• اسیدمی متیل مالونیک نوع نقص موتاز

• نقص 3 متیل کروتونیل کو آ کربوکسیلاز

• اسیدمی متیل مالونیک نوع cblA و cblB

• اسیدمی پروپیونیک

ب ) اختلالات متابولیسم اسید‌های چرب:

• نقص اسیل کوا دهیدروژناز  با زنجیره متوسط

• نقص اسیل کوا دهیدروژناز  با زنجیره خیلی بلند

• نقص 3 هیدروکسی اسیل کوا دهیدروژناز  با زنجیره بلند

• نقص پروتئین تری فانکشنال

• نقص جذب کارنیتین

ج ) اختلالات متابولیسم اسیدهای آمینه:

• فنیل کتونوری

• بیماری ادرار شربت افرا

• هموسیستینوری

• سیترولینمی

• اسیدمی آرژینوسوکسینیک

• تیروزینمی تیپ 1

در هر یک از این بیماری‌ها یک یا چند متابولیت در خون تغییر می‌یابد که نشانه اولیه برای ارجاع بیمار به پزشک و انجام بررسی‌های بیشتر جهت تأیید بیماری پیش از بروز بیماری می‌شود.

علائم کلیدی بیماری‌های متابولیک ارثی در شرح حال و معاینات اولیه

• حملات استفراغ، کاهش سطح هشیاری

• تکامل یا عقب‌ماندگی ذهنی

• عضلات یا هیپوتونی، عدم تحمل ورزش

• غیرطبیعی، دیسمورفیسم

• مشکل قلبی یا کبدی

• مرگ ناگهانی، سابقه مرگ در شیرخوارگی در فرزندان قبلی

 فلوچارت غربالگری بیماری‌های متابولیک ارثی