فارماکوژنتیک

 مطالعه­ ی عوامل ژنتیکی است که در یک فرد خاص بر روی متابولیسم، انتقال دارو و یا رسپتورهای دارو موثر است. تغییرات ژنتیکی باعث می­شوند که پاسخ افراد به درمان دارویی متفاوت باشد. این تغییرات ژنتیکی موجب می­شوند که برخی افراد حساسیت بیشتر و یا کمتری به داروهای خاصی نشان دهند که در مقابل باعث افزایش احتمال این می­شود که دارو در آن فرد موثر واقع نشود و یا واکنش­های جانبی ایجاد نماید. فارماکوژنتیک علم مطالعه دارو ها و بررسی اثر متقابل دارو ها و ژنوتیپ افراد است. دارو های یکسان اثرات متفاوتی در افراد مختلف دارند، برخی افراد برای دستیابی به اثر درمانی مشابه با دیگران به دوز کمتر یا بیشتری از دارو نیاز دارند. به عنوان مثال، گمان می­رود که در ایالات متحده هر ساله بیش از 100 هزار مرگ و میر به علت اثرات جانبی داروهای روتین پرمصرف مشاهده می­شود. سن، تغذیه، وضعیت سلامتی، تماس محیطی و درمان همزمان می­تواند به طور قابل ملاحظه­ ای در این فرآیند دخالت داشته باشد. هرچند که تفاوت­های وراثتی جزء مهمترین عوامل پیش­گویی پاسخ به درمان می­باشد. در طی چند سال اخیر، تحقیقات ژنوم انسان فهم ما را از این فاکتورهای ژنتیکی بهبود بخشیده ­اند.

واریانت ژن­های دخیل در فرآیندهایی نظیر متابولیسم دارویی را می­توان به آسانی مشخص نمود. این امر منجر به توسعه دانش ما در حوزه ژنتیک ژن­های دیگر در متابولیسم دارو از قبیل جذب و سم ­زدایی و همچنین بر روی ژن­های هدف فارماکوژنتیک دارو شده است. مشخص شده است که واریانت­های ژنتیکی مشخص، پلی­مورفیسم­ها با تغییر در پاسخ به درمان بین افراد دخالت دارد. این تغییر از نقایص متعدد شامل نقص در آنزیم­های متابولیسم کننده دارو با افزایش سمومیت وابسته به دوز تا افزایش فعالیت آنزیمی منجر به کاهش غلظت دارو و کاهش پاسخ به درمان می­باشد.

یک مثال مهم از این نوع تغییرات با نتیجه­ی عملکردی مربوط به تغییر ژنتیکی، پاسخ به ماده کدئین می­باشد.

6-10 % نژاد کاکازین دارای پلی­مورفیسمی در ژن کد کننده­ ی آنزیم CYP2D6 می­باشند که باعث نقص آنزیم فعال کننده می­شود و بنابراین باعث کاهش شدید پاسخ به دارو می­­گردد. علاوه بر پلی­مورفیسم در ژن­های کد کننده­ ی آنزیم­های مسئول متابولیسم دارو، هدف­هایی مثل رسپتورها، ترانسپورترها و واسطه­ های دیگر سیگنالینگ سلولی می­توانند عوامل تعیین کننده اصلی در پاسخ بالینی باشند.

با قابلیت تجویز هدفمند داروهایی که برای بیمار کارآمدتر می­باشند، بر اساس پروفایل ژنتیکی افراد، فارماکوژنتیک درهای جدید پزشکی شخص محور را با کاهش خطر عوارض جانبی دارو ها گشوده است. بعلاوه، فارماکوژنتیک باعث فهم بهتر تاثیرات ایجاد شده توسط داروهای جدید، تکامل ملکول­های درمانی جدید و نهایتاً کاهش هزینه ­های مربوط به کارآزمایی­ های بالینی می­شود. با دوز دقیق­تر داروها و کاهش هزینه­ ها، فارماکوژنتیک قادر به کاهش قابل ملاحظه هزینه ­های بهداشتی علاوه بر فواید شخصی یک درمان دارویی می­شود.

 

داروهای مربوط فارماکوژنتیکی و مسیر های متابولیکی اصلی آنها

 

داروهای غدد/ دستگاه گوارش

نوع دارو	دارو	ژن/ آنزیم
ضد دیابت	گلی بنکلامید تولبوتامید تروگلی تازون	CYP2C9
دیورتیک	تورازمید تینیلینیک اسید	CYP2C9
نوروترانسمیتر	L-دوپا	COMPT
پمپ پروتون ممانعت کننده ­ها	امپرازول لانسوپرازول پنتاپرازول	CYP2C19
هورمون­ها	استروژن تاموکسی فن	COMT/ CYP2C9 CYP2D6/ CYP2C9

داروهای روانپزشکی و اعصاب

کلاس دارو	دارو	آنزیم/ ژن
ضد صرع	فنوباربیتال فنی توئین	CYP2C9 CYP2C9
نورولیتیک­ها	هالوپریدول کلوزاپین	CYP2C9 CYP2C9
ضد افسردگی ­های سه حلقه ای	نوروتریپتیلین آمی تریپتیلین	CYP2C9 CYP2D6/CYP2C19
ضد افسردگی­ های دیگر	فلوکسیتین بازدارنده­های- MAO	CYP2D6/CYP2C19 CYP2C19
NSARs	دیکلوفناک ایبوپروفن	CYP2C9 CYP2C9

 

 داروهای سرطان/هماتولوژی

کلاس دارو	دارو	آنزیم/ ژن
تیوپورین ها	آزاتیوپرین 6-مرکاپتوپرین	TPMT TPMT
بازدارنده­ های توپوایزومراز-1	Irinotecans	UGT1A1
سیتواستاتیک­ها	آنتراسیکلین تاکسان آلکالوئید وینکا 5-فلورواورسیل	MDR MDR MDR DPD

داروهای قلب و عروق

نوع دارو	دارو	آنزیم/ ژن
ضد آریتمی	مکسیلتین پروکاینامید	CYP2D6 NAT2
بتابلوکر رسپتور	پروپرانولول کارادیلول ایربزارتان	CYP2D6/CYP2C19 CYP2D6 CYP2C9
آگونیست رسپتور بتا-2	سالبوتامول	ADRB2
استاتین	فلوواستاتین	CYP2C9
آنتاگونیست ویتامین K/ مشتقات کومارین	S-وارفارین مارکومار	CYP2C9 VKORCI CYP2C9

 

 

References:

Klein ME, Parvez MM, Shin J-G. Clinical Implementation of Pharmacogenomics for Personalized Precision Medicine: Barriers and Solutions. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2017;106(9):2368-79.

Johnson JA, Caudle KE, Gong L, Whirl-Carrillo M, Stein CM, Scott SA, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Pharmacogenetics-Guided Warfarin Dosing: 2017 Update. Clinical pharmacology and therapeutics. 2017;102(3):397-404.