اختلالات متابولیک آمینواسید

غلظت هر آمینواسید در مایعات فیزیولوژیکی، انعکاسی از تعادل میان میزان مصرف، میزان رهایش ناشی از شکسته شدن پروتئینهای داخلی، فیلتراسیون و بازجذب کلیوی و همچنین میزان استفاده ی آنها توسط بدن برای ساخت پروتئینها و یا تولید انرژی را بازتاب میکند. تغییر در هریک از این مراحل می تواند متابولیسم پروتئین و آمینواسید را از طریق ذخیره سازی یا از دست دادن مفرط یک یا تعدادی آمینواسید، تغییر بدهد.

مشکلات مادرزادی متابولیک آمینواسید میتواند در هر برهه ی زمانی از زندگی فرد رخ بدهد، ولی اکثرا در دوران نوزادی و در دوران آغازین کودکی ظاهر می شود. بیماران مبتلا ممکن است اختلالات رشد، علائم عصبی، مشکلات هضم، عقب افتادگی روانی-حرکتی، و طیف گسترده ای از یافته های آزمایشگاهی را از خود نشان دهند. اگر این اختلالات سریعا تشخیص داده نشده و کاملا درمان نگردند، ممکن است منجر به رشد ضعیف، عقب ماندگی ذهنی و مرگ گردند.

فنیل کتونوریای کلاسیک و سایر هایپرفنیل آلانینمیا

انواع هایپرفنیل آلانینمیا از تبدیل ناقص فنیل آلانین به تیروزین به وجود آمده و منجر به افزایش غلظت فنیل آلانین در مایعات بدن می شود. این بیماری ها به دلیل نقص عمده فنیل آلانین هیدروکسیلاز، آنزیم مبدل فنیل آلانین به تیروزین، در موارد کمتر (  دو درصد همه ی موارد در ایالات متحده)، به وسیله یک نقص در سنتز یا بازیابی کوفاکتور ضروری هیدروبیوپترین به وجود می آیند. احتمال وقوع این شرایط در حدود 1:10000 تا 1:20000در هر تولد زنده است.

شکل1: متابولیسم فنیل آلانین و تیروزین. آنزیمهای بسیاری برای تبدیل فنیل آلانین به فومارات  و استواستات نیاز است که متعاقبا به CO₂ و آب اکسید می شوند. در سمت چپ هر فلش بیماری که به علت نقص در هریک از این آنزیم ها ایجاد می شود نشان داده شده است. در انسانها هیچ نقصی در آنزیم maleylacetoacetate isomerase گزارش نشده است.

در فنیل کتونوریا  (PKU)، انباشتگی فنیل آلانین و متابولیتهای دیگری مانند فنیل استات و فنیل پیروات (فنیل کتونها) اتفاق می افتد. بالا رفتن میزان فنیل آلانین  موجب اختلال در ساخت انتقال دهنده های عصبی شده و در نهایت علائم بیماری بالینی فنیل کتونوریا را ایجاد می کند.

بیماران مبتلا به PKU، جدا از وقوع رفلاکس gastroesophageal  در صورت سطوح بالای فنیل آلانین، در بدو تولد سالم به نظر می رسند. بعد از گذشت چند ماه، تاخیر در رشد، اگزمای مزمن و میکروسفالی اکتسابی آشکار شده و در نهایت رشد مغزی غیرعادی منجر به عقب ماندگی ذهنی می شود. می توان با یک رژیم غذایی مخصوص کم فنیل آلانین که قبل از سه هفتگی آغاز می گردد، از همه ی این مشکلات جلوگیری کرد. بنابراین همه ی نوزادان باید در ابتدای تولد از نظر این بیماری مورد غربالگری قرار گیرند. در رحم، فنیل آلانین به وسیله  جفت زدوده می شود. بعد از تولد، با شروع تغذیه ی نوزاد، فنیل آلانین تجمع کرده و در معرض پروتئین ها قرار می گیرد. بنابراین برای رسیدن به نتیجه مطلوب، نوزادان باید بعد از 24 ساعت و پس از حداقل یک بار تغذیه غربالگری شوند تا از افزایش غلظت فنیل آلانین اطمینان حاصل شود. تشخیص PKU باید با آنالیز آمینو اسید پلاسما، تایید شود. در نوزادان با کوچکترین میزان افزایش فنیل آلانین در سرم، باید احتمال کمبود cofactor با اندازه گیری pterin profile در ادرار وفعالیت dihydropteridine reductase  (DHPR) در سلولهای خونی، رد شود.

هایپرفنیل آلانینمیا به دلیل کمبود فنیل آلانین هیدروکسیلاز با روش های بیوشیمیایی و با مشاهده غلظت فنیل آلانین پلاسما بالاتر از محدوده ی مرجع و میزان  pterin profile طبیعی در ادرار و فعالیت نرمال DHPR، تشخیص داده می شود. فنیل آلانین هیدروکسیلاز فقط در کبد بیان شده و استفاده از سنجش آنزیمی برای تایید تشخیص، معمول نیست. هرچند توالی یابی DNA ژن مسوول، در صورت لزوم می تواند تشخیص را تایید کند.

در بیماران مبتلا به PKU، به علت کمبود فنیل آلانین هیدروکسیلاز، درمان با رژیم غذایی با فرمول خاص بدون فنیل آلانین باید هرچه زودتر- به صورت ایده آل زودتر از سن سه هفتگی- آغاز شده و برای تمام طول عمر ادامه یابد. غلظت فنیل آلانین باید به طور منظم کنترل شده و باید بین 60-360 میکرومول بر لیتر باقی بماند (محدوده ی مرجع 30-80 میکرومول بر لیتر) تا از رشد مغزی کافی اطمینان حاصل شود. اگر غلظت فنیل آلانین خیلی کم باشد، رشد کودک در معرض خطر قرار می گیرد و اگر میزان آن خیلی زیاد باشد، عملکردهای اجرایی مختل می گردد. غلظت بالای فنیل آلانین در سالهای اولیه زندگی منجر به عقب ماندگی ذهنی می شود.