اختلالات ارثی متابولیکی هیپرپرولینمی عبارتند از:

 هیپرپرولینمای نوع 1I)  (HP-که ناشی از کمبود آنزیم پرولین اکسیداز است. این آنزیم در میتوکندی قرار دارد و در اولین مسیر تجزیه پرولین، آن را به  P5C pyrroline-5-carboxylic acid)   (delta-1- تبدیل می کند.

هیپرپرولینمای نوع 2 (HP-II) ناشی از کمبود آنزیم دلتا 1_پرولین_5_کربوکسیلات دی هیدروژناز (P-5-C) است که در تجزیه پرولین نقش دارد و کمبود این آنزیم ها موجب تجمع پرولین در خون می شود.

تجمع بافتی پرولین در مبتلایان می تواند باعث افزایش سطح پرولین از 5 تا 10  برابر (700 to 2400 μM)سطح نرمال (500 to1000 μM) شود.

 

ژنتیک:

Hyperprolinemia به صورت الگوی اتوزومی مغلوب به ارث می رسد. اغلب والدین فرد مبتلا به اختلال اتوزومی مغلوب  هتروزیگوت هستند، که تنها یک نسخه از ژن تغییر یافته را بدون داشتن علائم و نشانه های بالینی این اختلال دارند. جهش در ژنهای ALDH4A1 و PRODH باعث ایجاد هیپرپرولینما می شود. هیپرپرولینمی نوع I بوسیله جهش در ژن PRODH بوجود می آید که POX  را کد گذاری می کند و روی کروموزوم 22q11 قرار دارد. ظواهر بالینی بیماران با هیپر پرولینمی نوع1  به درستی مشخص نشده است.

هیپرپرولنمی نوع II بوسیله جهش در ژن ALDH4A1 بوجود می آید که آنزیم 1-پیرولین-5-کربوکسیلات دی هیدروژناز را کد گذاری می کند. این آنزیم به تجزیه پیرولین 5-کربوکسیلات تولید شده در واکنش قبلی کمک می کند و آن را به اسید آمینه گلوتامات تبدیل می کند. تبدیل پرولین و گلوتامات و واکنش معکوس آن توسط آنزیم های مختلفی کنترل می شوند که عامل مهمی برای حفظ تعادل آمینو اسید های لازم و مناسب برای ساختن پروتئین هستند.

کمبود پرولین اکسیداز یا پرولین-5-کربوکسیلات دی هیدروژناز موجب افزایش پرولین در بدن می شود. کمبود آنزیم 1-پرولین-5-کربوکسیلات دی هیدروژناز منجر به افزایش سطح پرولین و افزایش تولید محصول واسطه پرولین-5-کربوکسیلات می شود که تجمع این ماده موجب ظهور علایم بالینی در بیمار مبتلا به Hyperprolinemia Type II  می شود.

در حدود یک سوم موارد هیپرپرولینمی، افرادی که یک نسخه جهش یافته از ژن PRODH دارند، سطح پرولین  در خونشان به طورملایم ​​افزایش می یابند، اما این سطوح هیچ مشکلی برای سلامتی ایجاد نمی کند. افرادی که یک ژن جهش یافتهALDH4A1  دارند، سطح پرولین در خونشان به صورت نرمال دیده می شود.

 

ظواهر بالینی:

هیپرپرولینمی نوع I

بسیاری از افراد مبتلا به این بیماری بدون علامت هستند. این افراد سطح پرولین در خونشان بین 3 تا 10 برابر بیشتر از حد طبیعی است. برخی از علائم افراد مبتلا به نوع I شامل تشنج، ناتوانی ذهنی یا سایر مشکلات عصبی می باشد.

هیپرپرولینمی نوع II

هیپرپرولینمی نوع II باعث افزایش سطح پرولین در خون بین 10 تا 15 برابر بیشتر از حد طبیعی است. همچنین سطح بالایی از ترکیبات واسطه مانند پرولین 5-کربوکسیلات را دارند. این شکل نادر اختلال ممکن است در مواردی بدون علایم ظاهر شود. اما اغلب با علایمی مانند تشنج و ناتوانی فکری همراه است .

هیپرپرولینمی همچنین می تواند با سایر شرایط مانند سوء تغذیه یا بیماری کبدی رخ دهد. به ویژه، افرادی که شرایطی دارند که سطح بالای اسید لاکتیک در خون را افزایش می دهند، مانند اسیدیته لاکتیک، احتمالا سطح پرولین را افزایش می دهند، زیرا اسید لاکتیک باعث تخریب پرولین می شود.

 

تشخیص و درمان:

جهت درمان هیپرپرولینمیا از رژیم غذایی مانند محدود کردن پرولین  استفاده می شود.  اما متاسفانه این امر تنها باعث منفی شدن سطح پرولین پلاسما می شود و هیچ تأثیری بر فنوتیپ بالینی بیماری ندارد. در نتیجه، درمان رژیم غذایی ممکن است ضروری نباشد.

تشنج های مرتبط با اختلال نادر HPII معمولا در طی دوران کودکی همراه با عفونت ایجاد می شود. غیر فعال شدن ویتامین B6 توسط P5C می تواند باعث تشنج در HPII شود. که تا حد زیادی به تشخیص HPII کمک می کند.

کمبود پیریدوکسین و غیر فعال شدن ویتامین B6 توسط متابولیت پرولین، P5C، درایجاد تشنج دخیل هستند. بنابراین مکمل های ویتامین B6 در درازمدت ممکن است به جلوگیری از  تشنج ها کمک کند. افراد مبتلا به هیپرپرولینمی به دلیل مشکلات مکرر رفتاری باید تحت نظارت قرار گیرند.

 

شیوع:

تعیین دقیق شیوع هیپرپرولینمی نوع I دشوار است، زیرا اکثر افراد مبتلا به این بیماری اغلب علایمی ندارند. هیپرپرولنمی نوع II نیز یک بیماری نادر است؛ و شیوع دقیق آن نیز مشخص نیست.

 

1_Wyse AT, Netto CA. Behavioral and neurochemical effects of proline. Metabolic brain disease. 2011 Sep 1;26(3):159.

2_Applegarth DA, Ingram P, Hingston J, Hardwick DF. Hyperprolinemia type II. Clinical biochemistry. 1974 Jan 1;7(1-4):14-28.