نام های دیگر:

• Phenylketonuria (PAH) Targeted Testing

• Phenylalanine Hydroxylase Deficiency via the PAH Gene

نام ژن

PAH

موارد استفاده بالینی

1. شناسایی جهش های ناشی از بیماری در افراد مبتلا به PKU.

2. شناسایی حاملین در گروه های قومی با ریسک بالا یا افرادی

که دارای سابقه خانوادگی مثبت هستند.

3. تاریخچه تشخیص قبل از تولد.

 

زمینه بالینی و ژنتیک

فنیل کتونوریا (PKU) یک بیماری متابولیسمی اتوزوم مغلوب است که ناشی از کمبود فنیل آلانین هیدروکسیلاز (PAH)، می باشد. پرتئین PAH آنزیمی است که تبدیل فنیل آلانین به تیروزین را کاتالیز می کند که اگر با رژیم غذایی اصلاح نشود، منجر به کاهش تحمل فنیل آلانین و نهایتا باعث افزایش سطح فنیل آلانین خون شود.

 

بر اساس غربالگری نوزادان از سال 1386 تا سال 1389 در ایران، شیوع بیماری فنیل کتونوریا، 1 در 8000 می باشد. از آنجایی که این بیماری، بیماری اتوزوم مغلوب است، بنابراین این بیماری در ازدواج های خویشاوندی، افزایش می یابد.

 

طبقه بندی های مختلفی از کمبود PAH وجود دارد که هر کدام با سطوح Phe خون قبل از درمان تعریف می شوند. درسیستم طبقه بندی فعلی، کمبود PAH، به پنج گروه از فنیل کتونوری کلاسیک ، که شدیدترین نوع آن و هایپرفنیل آلانینمیا (HPA) که خفیف ترین است، تقسیم می گردد:

• CLASSICAL PHENYLKETONURIA (PKU): >1200 μmol phenylalanine/L 

• MODERATE PKU: 900-1200 μmol phenylalanine/L

• MILD PKU: 600-900 μmol phenylalanine/L

• MILD HPA-GRAY ZONE: 360-600 μmol phenylalanine/L

• MILD HPA-NT: 120-360 μmol phenylalanine/L

• NT = not requiring treatment 

درمان افراد مبتلا به کمبود PAH معمولا با محدود کردن مصرف فنیل آلانین در رژیم غذایی آن ها انجام می شود. البته در مورد تحت درمان قرار گرفتن یا نگرفتن افراد گروه هایmild HPA-gray zone  و  mild HPA-NTاختلاف نظر وجود دارد ولی در هر صورت باید میزان فنیل آلانین زنان با کمبود PAH، در طول ماه های قبل بارداری و در طول دوران بارداری با دقت کنترل گردد (سطح Phe خون، کمتر از  360μmol phenylalanine/L  نگه داشته شود)

 

اگر PKU تشخیص داده نشده و درمان نشود، می تواند منجر به عقب ماندگی ذهنی، تشنج و سایر مشکلات جدی بالینی گردد . بررسی ژنتیکی بیماری PKU در تشخیص قبل از تولد و یا تشخیص حاملین در خانواده هایی که کودک بیمار یا ولدین بیمار وجود دارد ، بسیار حایز اهمیت می باشد. از آنجایی که این بیماری اتوزوم مغلوب می باشد احتمال بیمار شدن فرزندان در خانواده هایی که هردو والد حامل می باشند، 25% بوده و 50% فرزندان حامل می باشند.

جهش های ژن PAH که کدکننده آنزیم فنیل آلانین هدروکسیلاز است عامل مهم در نقص آنزیمی بیماری PKU می باشد. که از مهمترین آن ها R261Q ،A403V،R408W ،Y414C ،c.1066-11G>A  و  c.1315+1G>Aمی باشد.

براساس یافته های اخیر توسط توالی یابی برآورد می شود که:

• در بیش از 99%  از افراد هایپرفنیل آلانینمیا، حداقل یک جهش وجود دارد.

• در بیش از 90% این افراد دو جهش وجود دارد.

• علاوه براین، حدود 2٪ موارد هایپرفنیل آلانینمیا به دلیل نقص در متابولیسم تتراهیدروبیوپترین می باشد و نقص آنزیم PAH دیده نمی شود.

 

اطلاعات مورد نیاز:

• سن بیمار

• اطلاعات مواردی شامل سابقه خانوادگی، وضعیت بالینی (شدید بودن یا بدون علایم)، رژیم غذایی و اطلاعات داروهای مصرفی

 

تست­های مولکولی

تمام اگزون های دارای جهش ژن PAH توسط PCR و نهایتا توالی یابی مورد بررسی قرار می گیرد. سپس برای تایید نهایی تست، جهش های بدست آمده در اگزون های بررسی شده را برای اعضای خانواده بیماران نیز مورد بررسی قرار می دهیم.

مدت زمان آزمایش

4-5 هفته

نوع نمونه مورد آزمایش:

خون، مایع آمنیوتیک و سلول های کشت شده از مایع آمنیوتیک یا CVS

حجم نمونه:

2-5 mL  خون

mL  10 مایع آمنیوتیک

References:

http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/8380

PAHdb: http://www.pahdb.mcgill.ca

Guldberg, P. et al., A European Multicenter Study of Phenylalanine Hydroxylase Deficiency: Classification of 105 Mutations and a General System for Genotype-Based Prediction of Metabolic Phenotype . Am J Hum Genet. 63: 71-79, 1998

Mitchell GA, Grompe M, Lambert M, Tanguay RM: Hypertyrosinemia. In The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases. Edited by D Valle, AL BeaudetL, B Vogelstein, ET AL. New York, McGraw-Hill Medical, 2014. Accessed June 30, 2015. Available at http://ommbid.mhmedical.com/content.aspx?bookid=971&Sectionid=62673883