ژنتیک بیماری آکندروپلازی

ژن مسئول بیماریFGFR3  می باشد و در جایگاه کروموزومی   4p16قرار دارد. در مطالعات بررسی پیوستگی، همراهی آکندروپلازی و لوکوس 4916.3 مشاهده شد. بعد از 6 ماه از اولین گزارش پیوستگی، عامل بیماری یعنی جهش در ژن گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاست 3 (FGFR3) شناسایی شد. در %98 این بیماران یک جایگزینی ترانزیشن G به A و حدود 1% جایگزینی ترانسورشن G به C در نوکلئوتید 1138 دیده می شود. این دو موتاسیون موجب قرارگیری اسیدآمینه آرژنین به جای اسید آمینه گلیسین در کدون 380 در دومین ترانس ممبران پروتئین FGFR3 می گردد. در باقی بیماران دو جهش دیگر در این ژن که عبارت از G375C و G346A هستند، را مسئول وقوع این بیماری می دانند .مطالعات پیوستگی با استفاده از DNA مارکرها برای ژن آکندروپلازی و هیپوکندروپلازی در ناحیه دیستال بازوی کوتاه کروموزوم 4 (4p16) نقشه­ برداری شد.

ژن FGFR3 دارای 19 اگزون می­باشد و حدود 16.5 kb طول دارد. جهش های متفاوت در ژن FGFR3 موجب فنوتیپ ­های متفاوت در بیماران می­گردد. به عنوان مثال جهش N540K در ژن FGFR3 موجب بیماری هیپوکندروپلازی با علایم بیماری ملایم­تری در مهره ­های ستون فقرات و فنوتیپ دست ­ها می­ شود مانند نازک نی بلندتر و جهش G380R موجب علایم شدیدتر بیماری آکندروپلای می­ گردد.

علایم بالینی بیماری آکندروپلازی

تاخیر رشد در دوران جنینی و کودکی و اختلالات خواب در اثر مشکلات عصبی و تنفسی در این بیماران مشاهده می شود. مشکلات تنفسی در 75% این بیماران در زمان خواب دیده می شود که در اکثر موارد ناشی از کاهش اندازه قفسه سینه، انسداد فوقانی مجرای هوایی و در موارد نادر به علت مشکلات ستون فقرات می باشند. ناراحتی های ستون فقرات در این بیماران ناشی از کوچکی مجرای مهره های ستون فقرات می باشد که درد های ناحیه پشت، کمتر بودن حس در انگشتان دست و پا، عدم تعادل، فلج در قسمت پایین تنه که به صورت حملاتی در هر 20 یا 30 ثانیه رخ می دهند. بر اساس بروز این مشکلات عصبی، بیماران را به چهار گروه تقسیم می کنند:

 تیپ یک با درد های ناحیه پشت

 تیپ دو با شل شدن متناوبی گردشی عضلات

 تیپ سه با فشردگی ریشه های عصبی

 تیپ چهار با حملات ناگهانی فلج کننده

دیگر علائم این بیماری شامل: تنفس و غذا خوردن سخت، کبودی، عدم کنترل به خوبی سر که در اثر تنگی مجرای مگنوم می باشد. طول تنه در این بیماران طبیعی می باشد. قوز معمولا در آن ها مشاهده می شود. انحنای بیش از حد ستون فقرات در ناحیه کمر مخصوصا در کودکان نو پا دیده می شود. کفل های برجسته و شکم متورم موجب کج شدن لگن در کودکان و بزرگسالان می گردد. ویژگی های جمجمه در این بیماران عبارتند از: سر بزرگ نامتناسب، پیشانی برجسته، کاسته شدن برآمدگی بینی، هیپوپلازی وسط صورت، مجاری باریک بینی، پروگناتیسم (جلوآمدگی یک یا دو فک)، بدریختی های دهان و دندان. قسمت های فوقانی دست ها و پاها کوتاهتر از قسمت های میانی و تحتانی می باشند. انگشتان کوتاه، فرم سه شاخه ای انگشتان دست ها، پا های کوتاه و پرانتزی که به علت سستی رباط های زانو ایجاد شده اند، پوست های اضافی در ران ها در این بیماران دیده می شوند.

 در کودکان مبتلا درد مکرر گوش میانی با امکان از دست دادن شنوایی، تاخیر در یادگیری زبان و همچنین هیپوتونی مشاهده می گردد. چاقی در این افراد موجب افزایش شدت بیماری مخصوصا در تنگی مهره های کمر و همچنین باعث افزایش مرگ با بیماری های قلبی می گردد. باروری در این بیماران طبیعی می باشد اما ریسک خطر برای زنان مبتلا در زمان حاملگی بالاتر است. مشکلات تنفسی در سه ماه سوم حاملگی افزایش می یابد. زایمان به علت کوچکی لگن، بزرگ بودن سر نوزاد مبتلا، افزایش ریسک خونریزی مغزی در زمان وضع حمل و تنگ بودن مجرای ستون فقرات برای روش بی حسی از کمر، زایمان به صورت سزارین برای این افراد توصیه می شود. این بیماران دارای هوش طبیعی می باشند اما در موقع نادری به علت هیدروسفالی و مشکلات CNS ممکن است روی هوش شان تاثیر گذارد.

 طول قد در مردان مبتلا 5/6 ± 131 cm و در زنان مبتلا به 5.4 ± 124 می رسد. میانگین عمر در افراد هتروزیگوت ده سال کمتر از جمعیت عمومی می باشد. آکندروپلازیا به صورت هموزیگوت دارای اختلالات تنفسی به علت بد شکلی و تخریب نخاع در قسمت بالای گردن که در اثر تنگی مجرای مگنوم، قفسه سینه است، مرگ آور می باشد. اغلب آن ها در زمان کوتاهی بعد از تولد می میرند. شدت ناهنجاری ها در عکس های رادیوگرافی افراد هموزیگوت نسبت به هتروزیگوت بیشتر و کشنده می باشند

.

روش تشخیص بیماری آکندروپلازی

تشخیص این بیماری توسط نشانه های بالینی، در افراد مبتلا بوسیله عکس های رادیوگرافی و آنالیز موتاسیون های ژن FGFR3 انجام می پذیرد. در عکس های رادیولوژی ناهنجاری های اسکلتی همچون پیشانی برجسته، پل بینی پهن، کوچک بودن اسکلت، مگنوم فورامن کوچک، ناهنجاری های ستون فقرات مانند مهره های کوچک، فضای پهن دیسک، ناهنجاری های لگن و ناهنجاری های دست و پا قابل مشاهده است.

 راه های تشخیص قبل از تولد اولترا سونوگرافی و تست ژنتیک مولکولی می باشند. در اولتراسونوگرافی کاهش رشد دست ها و پا ها با طول تنه طبیعی و سر بزرگ در سه ماهه سوم قابل تشخیص می باشد که حدود یک سوم جنین های مبتلا با این نشانه قابل شناسایی هستند. در تست مولکولی قبل از تولد با نمونه CVS که از جنین گرفته می شود بطور دقیق می توان ژنوتیپ جنین مشکوک را مشخص کرد. پس از استخراج DNA از نمونه می توان با انجام PCR و استفاده از روش های RFLP و Sequencing درباره این بیماری تشخیص قطعی را داد.

Reference:

Doherty MA, Hertel NT, Hove HB, Haagerup A. Neurological symptoms, evaluation and treatment in Danish patients with achondroplasia and hypochondroplasia. Journal of Rare Diseases Research and Treatment. 2017;2(4):25-32.

Fagen KE, Blask AR, Rubio EI, Bulas DI. Achondroplasia in the Premature Infant: An Elusive Diagnosis in the Neonatal Intensive Care Unit. American Journal of Perinatology Reports. 2017;7(01):e8-e12.