هایپر کلسترولمی فامیلی حالتی است که به واسطه سطح بسیار بالای کلسترول در خون ایجاد می شود. کلسترول یک ماده مومی و شبیه چربی است که در بدن تولید می شود و از مواد غذایی با منشاء حیوانی ( به ویژه زرده تخم مرغ، گوشت، مرغ و ماهی) حاصل می گردد. بدن به این ماده برای ساخت غشاء های سلولی، ساخت برخی از هورمون ها و تولید موادی که به هضم چربی کمک می کنند نیاز دارد. با این حال مقدار بسیار زیاد کلسترول ریسک ایجاد بیماری های قلبی را در بدن افزایش می دهد.

افزایش کلسترول ریسک ایجاد بیماری عروق کرونر را افزایش می دهد. این حالت زمانی اتفاق می افتد که کلسترول بیش از حد در دیواره رگ ها، به ویژه رگ هایی که خون مورد نیاز قلب را تامین می کنند (عروق کرونر) رسوب می کند. میزان غیر عادی کلسترول باعث ایجاد پلاک هایی در دیواره رگ ها شده که منجر به باریک و سفت شدن رگ ها می گردند. همانطور که پلاک بزرگتر می شود می تواند جریان خون به قلب را محدود نماید. ایجاد این پلاک می تواند باعث ایجاد درد قفسه سینه  و افزایش ریسک ابتلاء به سکته قلبی شود.

کلسترول در جریان خون در بسته بندی های کوچکی به نام لیپو پروتئین حمل می شود. این بسته بندی های کوچک از چربی در داخل و پروتئین در خارج تشکیل شده اند. 2 نوع اصلی از لیپوپروتئین وجود دارد که کلسترول را در سرتاسر بدن حمل می کنند که عبارتند از:

لیپو پروتئین با دانسیته پایین یا LDL

لیپو پروتئین با دانسیته بالا یا HDL

کلسترولی که با  LDL حمل می شود به نام کلسترول بد نیز شناخته می شود. افرادی که هایپر کلسترولمی خانوادگی دارند دارای سطح بالایی از LDL  در خون خود هستند. زیرا این افراد  به دلیل اختلال ژنتیکی قادر به برداشت مناسب LDL از جریان خون خود نمی باشند. ارگان مسئول برداشت LDL از خون کبد است.

کلسترولی که با HDL حمل می شود گاهی کلسترول خوب نامیده می شود. HDL کلسترول را از قسمت های دیگر بدن به کبد حمل می کند و کبد کلسترول را از بدن دفع می کند. بنا براین سطح بالاتر HDL شانس ابتلای کمتری برای بیماری های قلبی به همراه دارد.

 

لیپو پروتئین های حمل کلسترول در خون (LDL و HDL)

 

فرم ارثی افزایش کلسترول که هایپر کلسترولمی خانوادگی است باعث رسوب کلسترول در بافت های دیگر بدن به خصوص اطراف چشم ها و تاندون های دست ها و انگشتان، آرنج و زانوها می شود. تجمع  کلسترول در تاندون ها باعث ایجاد گزانتومای تاندومی می گردد. کلسترول زرد رنگ تجمع یافته زیر پلک چشم گزانتلاسماتا نامیده می شود. همچنین کلسترول می تواند در لبه های قرنیه تجمع یافته و منجر به ایجاد یک حلقه خاکستری رنگ در اطراف آن گردد که هر سه مورد در شکل های زیر قابل مشاهده اند. مردان مبتلا به هایپرکلسترولمی خانوادگی در سنین 40 تا 50 سالگی دچار حمله قلبی می شوند. زنان مبتلا به هایپر کلسترولمی خانوادگی نیز خطر افزایش یافته ای برای حمله قلبی دارند اما حدود 10 سال دیرتر یعنی سنین 50 تا 60 سالگی برای آن ها اتفاق می افتد.

 

 

 

ایجاد گزانتوم در زیر پلک، قرنیه، و تاندون های دست در بیماری هیپر کلسترولمی خانوادگی

 

شیوع بیماری هایپر کلسترولمی:

میزان شیوع بیماری در اغلب کشورها 1 در 500 است. هر چند در برخی از جمعیت ها مثل آفریقایی ها، فرانسوی ها و لبنانی ها با فراوانی بیشتری رخ می دهد.

 

نشانه های وجود هایپرکلسترولمی خانوادگی:

به طور کلی علائم هایپر کلسترولمی شامل موارد زیر می باشد:

• افزایش سطح کلسترول توتال و کلسترول LDL

• یک سابقه خانوادگی قوی از سطوح بالای کسترول توتال یا LDL یا حمله قلبی در سنین پایین

• سطوح بالا و مقاوم به درمان LDL در یکی از والدین  یا هر دو

• وجود گزانتوما ( رسوب کلسترول در پلک چشم ها و قرنیه)

• درد قفسه سینه ( اگر وجود داشته باشد می تواند نشانه ای بر وجود بیماری قلبی باشد).

• افرادی که دارای هایپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت هستند گزانتومای زیر پوستی در نواحی آرنج ها، زانوها و تاندون ها در سنین پایین، گاهی حتی در زمان طفولیت. همچنین در این حالت حمله های قلبی و مرگ ممکن است قبل از 30 سالگی اتفاق بیفتد.

 

ژنتیک بیماری هایپرکلسترولمی:

سطح بالای کلسترول به طور معمول از ترکیب ریسک فاکتورهای محیطی و ژنتیکی حاصل می شود. مدل زندگی شامل رژیم غذایی، ورزش، استفاده از دخانیات و تنباکو به میزان زیادی بر میزان کلسترول در خون تاثیر می گذارند. همچنین فاکتورهای دیگر مثل سن، وضعیت سلامتی افراد از نظر ابتلاء به دیابت و چاقی از موارد تاثیر گذار بر کلسترول خون هستند. هایپر کلسترولمی زمانی ایجاد می شود که رسپتورهای LDL جهش یافته و قادر به برداشتن کلسترول از خون نباشند.در صد کمی از کل افرادی که کلسترول بالا دارند مبتلا به فرم وراثتی افزایش کلسترول هستند که در اثر نقص تک ژنی ایجاد می شود. بدین معنا که 1 در 500 نفر یک آلل تغییر یافته از ژن هایپر کلسترولمی خانوادگی را حمل می کنند و هتروزیگوت نامیده می شوند. و به میزان خیلی نادر تری فرد ممکن است دارای دو آلل جهش یافته از هر دو والد باشد که در این صورت هموزیگوت نامیده می شود. افرادی که به فرم هموزیگوت هایپر کلسترولمی خانوادگی مبتلا هستند دارای فرم بسیار شدیدتری از بیماری بوده و اغلب دچار حمله قلبی و مرگ قبل از 30 سالگی می شوند.

 

شایع ترین نقایص ژنتیکی در هایپر کلسترولمی خانوادگی ((FH عبارتند از:

موتاسیون در ژن LDLR: با شیوع 1 در 500 ( بسته به جمعیت)

موتاسیون در ژن APOB : با شیوع 1 در 1000

موتاسیون در ژن PCSK9: با شیوع کمتر از 1 در 2500

موتاسیون در ژن LDLRAP1

 

 

رسپتور های LDL

پروتئین حاصل از این ژن ها برای عملکرد نرمال رسپتورهای  LDL ضروری هستند و موتاسیون در هر کدام از آن ها مانع از عملکرد نرمال رسپتور می شود. در میان ژن های دخیل در بیماری شایع ترین علت هایپرکلسترولمی خانوادگی نقص در ژن LDLR می باشد که بر روی کروموزوم 19 قرار دارد. تغییرات در ژن  APOB باعث ایجاد نوعی از هایپرکلسترولمی به نام نقص خانوادگی آپولیپوپروتئین  B-100  می شود.

 

 

 

جایگاه ژن LDLR بر روی کروموزوم 19

 

 

 

آپو لیپو پروتئین B

 

الگوی توارث هایپر کلسترولمی:

از آنجایی که هایپرکلسترولمی حاصل ترکیبی از مدل زندگی و تغییرات در تعداد زیادی از ژن ها می باشد دارای الگوهای توارثی متفاوت است. هایپرکلسترولمی که از تغییر در ژن های LDLR, PCSK9, APOB  ایجاد می شود دارای الگوی توارثی اتوزومال غالب می باشد. بدان معنی که تنها یک کپی از ژن تغییر یافته در هر سلول برای ایجاد بیماری کافی می باشد و شخص بیمار یک کپی از ژن تغییر یافته را از یکی از والدین بیمار خود و کپی نرمال دیگر را از والد سالم خود دریافت می کند. تولد افرادی که دارای دو کپی جهش یافته هستند نادرمی باشد. در این حالت بیماری شدید تر است و در کودکی تظاهر می یابد.

هایپر کلسترولمی که در اثر جهش در ژنLDLRAP1  ایجاد می شود با الگوی توارثی اتوزوم مغلوب به ارث می رسد بدین معنی که دو کپی تغییر یافته از ژن در هر سلول وجود دارد. والدین افراد مبتلا به هایپرکلسترولمی با این الگوی توارث هر کدام دارای یک کپی تغییر یافته از ژن هستند اما میزان کلسترول خون آن ها نرمال است.

 

تشخیص هایپرکلسترولمی :

تشخیص هایپرکلسترولمی خانوادگی بر اساس تست فیزیکی و تست آزمایشگاهی است.

بررسی فیزیکی همانطور که در بخش های قبل عنوان شد بر اساس وجود گزانتوما در پوست و چشم ها انجام می شود و تست آزمایشگاهی شامل  موارد زیر است:

•  تست تعیین سطح LDL  در خون

• بررسی عملکرد قلبی

•  تست ژنتیکی

• تست خون ممکن است سطوح افزایش یافته کلسترول توتال معمولا" بالای   m g/dl 300 ( بالای mg/dl250 در بچه ها(  و سطوح LDL  معمولا" بالای mg/dl 200 را نشان دهد. بررسی عملکرد قلبی نظیر تست استرس نیز ممکن است غیر طبیعی باشد و تست ژنتیکی ممکن است یک موتاسیون در ژن رسپتور LDL نشان دهد.

 

تشخیص مولکولی هایپر کلسترولمی:

FH می تواند از طریق تست ژنتیکی تشخیص داده شود. از طریق این تست واریانت های DNA  برای 4 ژن دخیل در بیماری تشخیص داده می شوند. برای افرادی که نتیجه تست آن ها مثبت است تست سایر افراد نزدیک خانواده نیز توصیه می شود چرا که برای سه ژن از چهار ژن دخیل در بیماری حداقل 50% خانواده درجه اول دارای همان واریانت ژنی می باشند.

بررسی ها می تواند شامل موارد زیر باشد:

• بررسی موتاسیون اگزون ها

• تعیین توالی ژن های مربوطه

• بررسی حذف و اضافه

•                                                                                                                          

نمونه مورد آزمایش برای هایپر کلسترولمی:

• خون EDTA

• CVS

 

مدت زمان آزمایش ژنتیک هایپرکلسترولمی:

 حدود 3 هفته

 

درمان و کنترل هایپر کلسترولمی:

همه بیماران مبتلا به FH باید به عنوان افرادی در نظر گرفته شوند که دارای ریسک بالایی برای ابتلاء به بیماری های عروق کرونر هستند و باید برای کاهش سطح کلسترول مورد درمان قرار بگیرند. تشخیص زود هنگام در درمان موثر برای کاهش ریسک تاثیر گذار است. در بالغین درمان باید بلافاصله بعد از تشخیص صورت پذیرد. این افراد اغلب تحت درمان با استاتین قرار می گیرند. در مطالعه ای که در سال 2008 صورت گرفته نشان داده است که درمان با استاتین می تواند خطر بیماری های قلبی را تا 76% در مبتلایان به FH  کاهش دهد.

همه بالغین مبتلا، به کنترل رژیم غذایی و روش زندگی و اغلب بدون استثناء به داروهای کاهش دهنده ی کلسترول نیاز دارند.

فعالیت بدنی منظم و رژیم غذایی مناسب ( کاهش دریافت چربی، افزایش دریافت فیبر تا 10 تا 20 گرم در روز) و کنترل وزن برای این افراد توصیه می شود.

فشار خون برای افرادی که مبتلا به دیابت شیرین نیز هستند باید در حدود 90/140 نگه داشته شود.

دوز پایین آسپیرین ( 75 تا 81 میلی گرم در روز) باید توسط افرادی که در معرض ریسک بالای عروق کرونر هستند مورد  استفاده قرار گیرد. در هر حال برای استفاده از داروها مشورت با پزشک متخصص الزامی است.

 

هایپرکلسترولمی خانوادگی (Hypercholesterolemia Familial)

Refrences:

Austin MA, Hutter CM, Zimmern RL, Humphries SE. Familial hypercholesterolemia and coronary heart disease: A HuGE association review. Am J Epidemiol. 2004 Sep 1;160(5):421-9. Review.

Austin MA, Hutter CM, Zimmern RL, Humphries SE. Genetic causes of monogenic heterozygous familial hypercholesterolemia: A HuGE prevalence review. Am J Epidemiol. 2004 Sep 1;160(5):407-20. Review.

Soutar AK, Naoumova RP. Autosomal recessive hypercholesterolemia. Semin Vasc Med. 2004 Aug;4(3):241-8. Review.

Yuan G, Wang J, Hegele RA. Heterozygous familial hypercholesterolemia: an underrecognized cause of early cardiovascular disease. CMAJ. 2006 Apr 11;174(8):1124-9. Review.

van Aalst-Cohen ES, Jansen AC, de Jongh S, de Sauvage Nolting PR, Kastelein JJ. Clinical, diagnostic, and therapeutic aspects of familial hypercholesterolemia. Semin Vasc Med. 2004 Feb;4(1):31-41. Review.

NIH: National Human Research Genome Research Institute.