دیستروفی میوتونیک:

دیستروفی میوتونیک شایع ترین فرم دیستروفی ماهیچه ای است که در بزرگسالی رخ می دهد. وجه مشخصه این بیماری ضعف شدید ماهیچه ها است. بیشتر افراد MD در دوران بلوغ با ضعف پیش رونده آهسته و میوتونی مشخص می شوند.

 

علائم بالینی دیستروفی میوتونی:

علائم این بیماری برخلاف بیشتر شکل های دیستروفی عضلانی منحصراً به سیستم عضلانی عصبی محدود  نمی باشد. افراد مبتلا به دیستروفی میوتونی معمولا" انقباض طولانی ماهیچه داشته و قادر نیستند عضلات خود را بعد از استفاده  به حالت استراحت درآورند که به این حالت میوتونی گفته می شود. این افراد در رها کردن دست به هنگام دست دادن مشکل داشته و گاهی  فک آن ها به صورت موقتی قفل شده و گفتار مبهم پیدا می کنند.

وجود میوتونی در افراد مبتلا به دیستروفی میوتونیک

 

علائم دیگر بیماری عبارتند از کاتاراکت یا آب مروارید، نقایص هدایت قلبی، دیابت شیرین، سنگ صفرا، خواب آلودگی، طاسی پیشانی، تحلیل بیضه و اختلال در حرکات دودی لوله گوارش که باعث نقص در بلع، یبوست و اسهال می شود. علاوه بر این علائم تغییرات هورمونی در مردان نیز می تواند منجر به ناباروری شود. تظاهرات بیماری می تواند در هر سنی رخ دهد اما اغلب در اواخر بیست یا سی سالگی ظهور می کند. شدت بیماری به میزان زیادی بین افراد مختلف حتی در اعضای یک خانواده متفاوت است.

 

کاتاراکت یا آب مروارید در بیماران مبتلا به دیستروفی میوتونی

تفاوت ماهیچه در بیماران مبتلا به دیستروفی میوتونیک نسبت به افراد نرمال

انواع دیستروفی میوتونیک:

دو نوع اصلی از دیستروفی میوتونیک وجود دارد:

• دیستروفی میوتونیک نوع 1

• دیستروفی میوتونیک نوع 2

 

تفاوت علائم بالینی در دیستروفی های میوتونیک نوع 1 و 2:

علائم و نشانه های هر دو نوع دیستروفی با هم هم پوشانی دارند اما دیستروفی میوتونی نوع 2 خفیف تر از دیستروفی میوتونی نوع 1 است. ضعف عضلانی در دیستروفی میوتونیک تیپ 1 بیشتر بر نواحی پائینی ساق پا، دست ها، گردن و صورت تاثیر می گذارد. در صورتی که ضعف عضلانی در نوع 2 به صورت اولیه در گردن، شانه ها، آرنج و زانو ها وجود دارد. دو نوع متفاوت  دیستروفی میوتونی از موتاسیون در ژن های متفاوت حاصل می شوند.

یک واریانت از دیستروفی میوتونیک نوع 1 به نام دیستروفی میوتونی مادرزادی وجود دارد که در هنگام تولد تظاهر می یابد. علائم بالینی بارز دیستروفی میوتونی مادرزادی شامل هیپوتونی، پای چنبری، مشکلات تنفسی، تاخیر تکاملی و ناتوانی ذهنی می باشد. برخی از این اختلالات می توانند تهدید کننده زندگی باشند. کودکانی که زنده می مانند  چهره میوتونیک (فقدان حالت های چهره ای) همراه با تاخیر در تکوین حرکتی و مشکلات یادگیری را نشان می دهند.

 

پای چنبری ((ClubFoot در دیستروفی میوتونی مادرزادی

میزان شیوع دیستروفی میوتونیک:

شیوع بیماری دیستروفی میوتونیک در سراسر جهان 1 در 8000 نفر می باشد. هر چند شیوع دو نوع دیستروفی میوتونیک در جمعیت های مختلف متفاوت است. در اغلب جمعیت ها به نظر می رسد که دیستروفی میوتونی تیپ 1 شایع تر از دیستروفی میوتونی تیپ 2 می باشد.

 

تغییرات ژنتیکی دیستروفی میوتونیک:

به طور کلی دیستروفی های میوتونیک به علت گسترش توالی های تکراری ایجاد می شوند.

 

دیستروفی میوتونی تیپ 1:

به واسطه  ایجاد تکرارهای CTG در ژن DMPK واقع بر کروموزوم 19 حاصل می گردد. در افراد سالم توالی CTG  در ژن DMPK حاوی 37 تکرار می باشد. در صورتی که در افراد مبتلا تعداد تکرارها به 50 کپی از توالی CTG می رسد. پروتئین حاصل از DMPK  در ارتباطات داخل سلولی نقش دارد. این پروتئین برای عملکرد صحیح قلب، مغز و ماهیچه اسکلتی دارای اهمیت است. ارتباط نزدیکی بین شدت بیماری و میزان افزایش تکرارها که گاهی می تواند به بیش از 2000 کپی برسد وجود دارد. موارد شدید مادرزادی بیشترین تعداد کپی های تکراری را نشان می دهند که تقریبا" همیشه منحصرا" از مادر به ارث رسیده است. در این بیماری محصول RNA حاصل از آلل های گسترشیافته DMPK در داخل سلول پیچ می خورد و در تولید تعداد زیادی از پروتئین ها مداخله می کند. این تغییرات از عملکرد طبیعی سلول های ماهیچه ای و بافت های دیگر ممانعت کرده و منجر به ایجادعلائم بالینی دیستروفی میوتونیک می گردند.

 دیستروفی میوتونیک تیپ 2:

در نتیجه تکرار توالی CCTG در اینترون 1 ژن ZNF9 واقع بر کروموزوم 3 حاصل می گردد . پروتئین حاصل از ژن  ZNF9به طور اولیه در قلب و ماهیچه اسکلتی یافت می شود و احتمالا" به تنظیم عملکرد ژن های دیگر کمک می کند. مواردی که قبلا" به عنوان میوپاتی میوتونیک پروکسیمال در نظر گرفته می شدند اکنون به نام دیستروفی میوتونیک نوع2 خوانده می شوند.

 

الگوی توارثی دیستروفی میوتونیک 1 و 2:

هر دو فرم بیماری به صورت اتوزومال غالب به ارث می رسد بدین معنا که یک کپی از ژن جهش یافته برای ایجاد بیماری کفایت می کند. در اغلب موارد یک فرد مبتلا یک والد مبتلا دارد. در هر دو نوع دیستروفی میوتونیک نوع 1 و 2 پدیده انتظار یا Anticipation  مشاهده می شود بدین معنا که با انتقال بیماری از نسلی به نسل دیگر بیماری در سنین پایین تر و با شدت بیشتری مشاهده می گردد. با این حال شواهد پدیده انتظار ژنتیکی در دیستروفی میوتونی تیپ 1 قوی تر است.

الگوی توارثی اتوزومال غالب در دیستروفی میوتونی نوع 1 و 2

 

تشخیص مولکولی دیستروفی میوتونیک:

تشخیص مولکولی برای بیماری دیستروفی میوتونیک نوع 1 و2 شامل موارد زیر می باشد:

• بررسی حذف و اضافه شدگی های ژنی

• بررسی توالی های اگزون های انتخابی

• تعیین توالی کل ناحیه کد کننده

• بررسی واریانت خاص در خانواده هایی که جهش آن ها شناسایی شده است.

 

نمونه مورد آزمایش برای دیستروفی میوتونیک:

• خون EDTA

• CVS

• مایع آمنیوتیک

 

مدت زمان آزمایش ژنتیک دیستروفی میوتونیک:

1 ماه

 

تشخیص پیش از تولد دیستروفی میوتونیک:

تشخیص پیش از بروز علائم و تشخیص قبل از تولد برای بیماری دیستروفی میوتونیک امکان پذیر است. این آزمایش به ویژه برای والدینی با خطر داشتن فرزندی با نوع شدید مادرزادی سودمند است.

 

 درمان                                                                                                                                                                                      

در حال حاضر درمانی برای دیستروفی میوتونیک وجود ندارد اما داروهایی جهت آهسته کردن پیشرفت بیماری مورد استفاده قرار می گیرد. کار آزمایی های بالینی برای ژن درمانی دیستروفی میوتونیک با استفاده از تکنولوژی الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس در حال انجام است و میتواند نوید بخش درمان این بیماری در آینده ای نه چندان دور باشد.

 

 

References:

Day JW, Ranum LP. RNA pathogenesis of the myotonic dystrophies. Neuromuscul Disord. 2005 Jan;15(1):5-16. Epub 2004 Nov 26. Review. 

Liquori CL, Ricker K, Moseley ML, Jacobsen JF, Kress W, Naylor SL, Day JW, Ranum LP. Myotonic dystrophy type 2 caused by a CCTG expansion in intron 1 of ZNF9. Science. 2001 Aug 3;293(5531):864-7

Ranum LP, Day JW. Myotonic dystrophy: RNA pathogenesis comes into focus. Am J Hum Genet. 2004 May;74(5):793-804. Epub 2004 Apr 2. Review.

Udd B, Meola G, Krahe R, Thornton C, Ranum LP, Bassez G, Kress W, Schoser B, Moxley R. 140th ENMC International Workshop: Myotonic Dystrophy DM2/PROMM and other myotonic dystrophies with guidelines on management. Neuromuscul Disord. 2006 Jun;16(6):403-13. Epub 2006 May 8