آنزیم هیپوگزانتین-گوانین فسفو ریبوزیل ترانسفراز
کاهش فعالیت هیپوگزانتین-گوانین فسفو ریبوزیل ترانسفراز ناشی از نقص ذاتی در مسیر متابولیسم بازهای پورینی است که منجر به تولید بیش از حد اسید اوریک می شود و بسته به درجه کمبود آنزیم همراه با طیف گسترده ای از علائم عصبی می باشد. تخمین زده می شود که از هر 380000 نوزاد زنده به دنیا آمده یک مورد در کانادا و از هر 235000 مورد تولد، یک مورد در اسپانیا دیده می شود. افزایش تولید اسید اوریک در همه بیماران دچار نقص HPRT دیده می شود و با انسداد مجاری و نقرس مرتبط است. علائم عصبی شامل اختلال تونوس حرکتی شدید، بی اختیاری حرکات، عدم تمرکز بر روی حرکات و خودآزاری (تمایل به گاز گرفتن انگشتان و لب ها) است. شکل شدید این اختلال به نام سندروم لیش نیهان Lesch-Nyhan syndrome شناخته می شود که نوزاد در زمان تولد طبیعی است و تشخیص بیماری از زمانی که تاخیر روان شناختی آشکار شود، ممکن است. بیماران مبتلا علائم را با شدت متفاوتی نشان می دهند و در موارد با شدت علائم کم ممکن است بیماری قابل تشخیص نباشد. آنمی مگالوبلاستیک نیز ممکن است روی دهد. (که مرتبط با یافته های مگالوبلاستیک در مغز استخوان و نتیجه افزایش مصرف اسید فولیک به علت افزایش سنتز de novo پورین ها است.)
الگوی توارث این بیماری به صورت وابسته به جنس مغلوب است بنابراین عموما مردان دچار این بیماری شده و زنان هتروزیگوت ناقل هستند (معمولا بدون علائم). تشخیص براساس یافته های بالینی، بیوشیمیایی و آنزیماتیک (تعیین فعالیت HPRT در همولیزات، اریتروسیت یا فیبروبلاست های سالم) و تست های مولکولی (توالی یابی cDNA) است. آزمایش های تشخیص مولکولی امکان تشخیص سریع تر و دقیق تر حامل و قبل از تولد را فراهم می کنند. تشخیص پیش از تولد می تواند با سلول های آمنیوتیک به دست آمده از آمینوسنتز در حدود هفته 15-18 بارداری و یا سلول های کوریونی به دست آمده در هفته 10-12 بارداری انجام شود. افزایش تولید اسید اوریک را می توان با تجویز آلوپورینول(مهارکننده گزانتین اکسیداز) درمان کرد. برای اجتناب از رسوب گرانتین دوز مصرفی آلوپورینول باید به دقت تنظیم شود. تشنج و اختلال تونوس های حرکتی با مصرف بنزودیازپین ها و مهارکننده های گاما آمینوبوتیریک اسید مانند باکلوفن، کنترل می شود. توانبخشی های فیزیکی از جمله استفاده از دستگاه هایی که امکان کنترل دست را فراهم می کنند، کاربرد دارند(1).
آنزیم فسفوریبوزیل پیروفسفات سنتتاز
PRPP سنتتاز آنزیم مسئول تولید قند ریبوز فعال(ʹ5-فسفوریبوزیل-ʹ1-پیروفسفات) است که برای سنتز de novo نوکلئوتید های پورینی و پیریمیدینی ضروری است. جهش های ژنی متفاوتی برای ژن مربوط به سنتز این آنزیم وجود دارد که جهش در ژن نوع PRPP1 که بر روی کروموزوم X قرار دارد منجر به افزایش بیان آنزیم و در نتیجه افزایش تولید PRPP می شود که سبب ساخت نوکلئوتید های پورینی بیش از نیاز بدن می گردد. در نتیجه کاتابولیزه شدن این نوکلئوتید ها اوریک اسید مازاد تولید شده که در نهایت منجر به بیماری نقرس می گردد(2). افزایش فعالیت PRPP سنتتاز یک اختلال نادر است که در طول زمان در کمتر از سی خانواده توصیف شده است و عمدتا در مردان دیده می شود. بیشتر افراد (حدود 75 درصد) به فرم خفیف تر بیماری دچار می شوند که در اواخر نوجوانی یا اوایل بزرگسالی رخ می دهد. علائم شامل رسوب کریستالهای اوریک اسید و ایجاد سنگ های ادراری(مثانه و کلیه) همراه با آتروز نقرسی است که به نارسایی کلیوی می انجامد. شکل شدید بیماری از دوران کودکی یا نوزادی آغاز می شود و دارای علائم بالینی مشابه با فرم خفیف است. همچنین اختلالات عصبی، حساسیت شنوایی، آتاکسی، تاخیر در رشد و یا حتی ناتوانی های ذهنی مشاهده می شود. زنان هتروزیگوت ناقل بدون علامت و یا دارای علائم عصبی یا متابولیک خفیف هستند. در هر دو فرم بیماری، تشخیص براساس آنالیز خون و ادرار جهت بررسی هیپر اورمی و یافتن کریستالهای اوریک اسید است. جهت تائید تشخیص از آزمایش های ژنتیکی مولکولی استفاده می شود(3).
آنزیم گلوکز 6-فسفاتاز
در اثر نقص یا کمبود آنزیم گلوکز 6-فسفاتاز بیماری به نام فون ژیرکه ایجاد می شود که در این عارضه نیز افزایش تجمع اوریک اسید رخ می دهد. در کمبود این آنزیم میزان گلوکز 6-فسغات در کبد بالا می رود و مقادیر بالای این ماده وارد مسیر دیگری (مسیر پنتوز فسفات) شده، و در نتیجه ریبوز 5- فسفات بیشتری تولید می شود که توسط آنزیم PRPP سنتتاز به PRPP تبدیل می گردد. حاصل افزایش اوریک اسید در خون است(2).
Hypoxanthine-guanine phosophoribosyltransferase (HPRT) deficiency: Lesch-Nyhan syndrome,Rosa J Torres*and Juan G Puig, Orphanet Journal of Rare Diseases2007.
1996–2017 themedicalbiochemistrypage.org, LLC | info @ themedicalbiochemistrypage.org
Pr Pascal RICHETTE - Last update: April 2014- Search for a rare disease
