ساختار و عملکرد غده آدرنال

غده آدرنال (فوق کلیه) از دو بخش تشکیل شده است:

1. بخش مرکزی (medulla) که مسئول سنتز و ترشح کاتکولامین ها مانند اپی نفرین است

2. بخش قشری (cortex) قشر غده آدرنال از 3 لایه تشکیل شده است:

الف)  zona glomerulosa(لایه نازک خارجی) که مسئول تولید هورمون های مینرالوکورتیکوئیدی مانند آلدوسترون است.

ب) zona fasciculate (لایه ضخیم میانی) که مسئول تولید هورمون های گلوکوکورتیکوئیدی مانند کورتیزول است.

ج) zona reticularis (لایه داخلی) که مسئول تولید هورمون های جنسی (آندروژن ها) است.

 ساختارغده آدرنال(فوق کلیه)

هیپرپلازی مادرزادی آدرنال

هیپرپلازی مادرزادی آدرنال ،Congenital adrenal hyperplasia، (CAH) یکی از شایع ترین بیماری های متابولیک وراثتی می باشد. CAH گروهی از بیماری های مسیر سنتز استروئیدهای آدرنال است که به صورت اتوزومی مغلوب به ارث می رسند و به علت جهش های از دست دهنده عملکرد در ژن های کد کننده آنزیم های مسیر سنتز استروئید آدرنال ایجاد می شوند. بنابراین کمبود و یا نقص آنزیم های مورد نیاز برای سنتز کورتیزول از کلسترول در غده آدرنال باعث ایجاد بیماری CAH می شود. CAH شایع ترین علت ابهام دستگاه تناسلی خارجی در نوزادان مونث می باشد.

پنج نوع بیماری هیپرپلازی مادرزادی آدرنال وجود دارد:

 1) کمبود 21-هیدروکسیلاز (21-OHD)

2) کمبود 11-بتا هیدروکسیلاز (11B-OHD)

 3) کمبود 3-بتا هیدروکسی استروئید دهیدروژناز ((3B-HSD deficiency

 4) کمبود 17-آلفا هیدروکسیلاز (17α-OHD)

 5) کمبود پروتئین تنظیمی حاد استروئید (steroid acute regulatory protein deficiency).

 

شایع ترین نوع بیماری CAH، کمبود 21-هیدروکسیلاز است. کمبود 21-هیدروکسیلاز به علت جهش در ژن 21-هیدروکسیلاز (CYP21A2) ایجاد می شود و 90 تا 95 درصد از کل موارد بیماری CAH را شامل می گردد. بیماری کمبود 21-هیدروکسیلاز باعث کاهش بیوسنتز کورتیزول و آلدوسترون و افزایش تولید آندروژن های آدرنال می شود.

 

انواع بیماری کمبود 21-هیدروکسیلاز

بیماری کمبود 21-هیدروکسیلاز در دو فرم کلاسیک (شدید) و غیرکلاسیک (خفیف) وجود دارد. شکل کلاسیک بیماری خود به دو فرم ویریلیزاسیون ساده  Simple virilization (SV) و دفع کننده نمک Salt Wasting SW)) تقسیم می شود. در بیماری کمبود 21-هیدروکسیلاز طیف وسیعی از علائم بالینی دیده می شود که این علائم  به میزان نقص فعالیت آنزیمی ایجاد شده توسط جهش های مختلف در ژن CYP21A2 بستگی دارند.

 

 کمبود 21-هیدروکسیلاز کلاسیک از نوع ویریلیزاسیون ساده

باقی ماندن اندکی از فعالیت آنزیم 21-هیدروکسیلاز باعث ایجاد فرم SV بیماری می شود. بیماران SV کورتیزول را به مقدار کافی سنتز نمی کنند. با این وجود ترشح آلدوسترون به مقدار مورد نیاز برای حفظ تعادل سدیم انجام می گیرد. این شکل از بیماری با علائمی چون کاهش کورتیزول خون و بلوغ زودرس به علت افزایش آندروژن ها درهر دو جنس مونث و مذکر بروز می یابد. همچنین نوزادان مونث به علت افزایش تولید آندروژن ها از غده آدرنال دارای دستگاه تناسلی مبهم می باشند. در این نوزادان دستگاه تناسلی داخلی (رحم، لوله های فالوپ و تخمدان ها) طبیعی است. در نوزادان مذکر تکامل دستگاه تناسلی خارجی طبیعی می باشد. بنابراین بیماری در بیماران مونث، اندکی پس از تولد، توسط ابهام دستگاه تناسلی خارجی تشخیص داده می شود ولی بیماران مذکر ممکن است تا چندین سال ناشناخته باقی بمانند و زمانی که علائم ناشی از افزایش آندروژن ها بروز کند شناسایی می گردند.

 

کمبود 21-هیدروکسیلاز کلاسیک از نوع دفع کننده نمک

کمبود شدید آنزیم 21-هیدروکسیلاز باعث ایجاد فرم SW بیماری می شود. 75 درصد از بیماران CAH کلاسیک از نوع SW می باشند. بیماران علاوه بر کمبود شدید کورتیزول، آلدوسترون را نیز به مقدار کافی سنتز نمی کنند. کمبود آلدوسترون باعث دفع کلیوی نمک بدن می شود که می تواند کشنده باشد. افزایش دفع کلیوی سدیم منجر به کاهش حجم پلاسما (hypovolemia)، افزایش رنین (hyperreninema)، کاهش سدیم (hyponatremia) و افزایش پتاسیم (hyperkalemia) می شود. بنابراین بیماری با علائمی چون دهیدراسیون، استفراغ و اسهال در چند هفته اول زندگی بروز می یابد. در این شکل از بیماری نیز، افزایش تولید آندروژن ها باعث ایجاد دستگاه تناسلی مبهم در جنین های مونث می شود.

 

کمبود 21-هیدروکسیلاز غیرکلاسیک

در شکل غیرکلاسیک بیماری، کمبود خفیف آنزیم 21-هیدروکسیلاز دیده می شود. بیماران در هنگام تولد فاقد هرگونه علامتی بوده و بیماری در سال های پس از تولد در دوران کودکی و یا نوجوانی تظاهر می یابد. در این بیماران آلدوسترون بطور طبیعی سنتز و ترشح می شود. علائم این شکل از بیماری مرتبط با افزایش آندروژن های آدرنال بوده و ویژگی های بالینی عمده شامل هیرسوتیسم (رشد موهای زائد)، قاعدگی نامنظم، ناباروری، طاسی و آکنه می باشد. در بیماران مونث ابهام دستگاه تناسلی خارجی دیده نمی شود، چون سطح آندروژن ها به اندازه کافی بالا نیست که باعث مرد نمایی دستگاه تناسلی خارجی شود. علائم در بیماران مذکر شامل کوتاهی قد، الیگواسپرمی و کاهش قدرت باروری است. تعداد قابل توجهی از افراد فاقد هرگونه علامتی بوده و در طی مطالعات خانوادگی تشخیص داده می شوند.

خصوصیات اشکال گوناگون بیماری کمبود 21-هیدروکسیلاز در جدول نشان داده شده است.

 

فنوتیپ	کلاسیک از نوع دفع کننده نمک		کلاسیک از نوع ویریلیزاسیون ساده		غیر کلاسیک
	مذکر	مونث	مذکر	مونث	مذکر	مونث
سن تشخیص	بدو تولد تا 6 ماهگی	بدو تولد تا 1 ماهگی	2 تا 4 سالگی	بدو تولد تا 2 سالگی	کودکی	کودکی
دستگاه تناسلی خارجی	طبیعی	مبهم	طبیعی	مبهم	طبیعی	افزایش اندازه کلیتوریس
آلدوسترون	کاهش		طبیعی		طبیعی
کورتیزول	کاهش		کاهش		طبیعی

 

ویژگی های بالینی اشکال گوناگون بیماری کمبود 21-هیدروکسیلاز

 

 

رشد موهای زائد (هیرسوتیسم) در فرد مبتلا به بیماری CAH

 

 

ابهام دستگاه تناسلی خارجی در بیمار

 

شیوع اشکال گوناگون بیماری کمبود 21-هیدروکسیلاز

شکل کلاسیک بیماری کمبود 21-هیدروکسیلاز، 1 در هر 15000 تولد زنده رخ می دهد و شیوع افراد ناقل شکل کلاسیک، 1 در هر 60 نفر می باشد. CAH غیر کلاسیک، شایع ترین بیماری اتوزومی مغلوب در انسان است (1 در هر 100 نفر) و میزان شیوع آن حتی از بیماری های آنمی سلول داسی، تی ساکس، فیبروز کیستیک و فنیل کتونوری بالاتر می باشد.

 

نقص مسیر بیوسنتز استروئیدهای آدرنال در بیماری کمبود 21-هیدروکسیلاز:

کورتیزول طی یکسری از واکنش های آنزیمی از ملکول کلسترول ساخته می شود. کلسترول توسط پروتئینی به نام StAR  (Steroidogenic acute regulatory protein) وارد میتوکندری می شود. این فرایند، مرحله محدود کننده سرعت در مسیر سنتز استروئید می باشد.

سنتز استروئیدها در قشر آدرنال. مسیر سنتز کورتیزول، آلدوسترون و آندوژنها نشان داده است. هورمون های افزایش یافته در بیماری کمبود 21-هیدروکسیلاز مشخص شده اند. ژن های کدکننده آنزیم ها درون پرانتز نشان داده شده اند.

همانطور که در شکل  نشان داده شده است، آنزیم 21-هیدروکسیلاز دو واکنش تبدیل 17هیدروکسی-پروژسترون به 11دئوکسی-کورتیزول و پروژسترون به 11دئوکسی-کورتیکوسترون را کاتالیز می کند که این استروئیدها سپس بترتیب به کورتیزول و آلدوسترون تبدیل می شوند.

بنابراین، کمبود آنزیم 21-هیدروکسیلاز باعث افزایش 17هیدروکسی-پروژسترون و پروژسترون شده و این پیش سازهای استروئیدی وارد مسیر سنتز آندروژن ها می شوند. در نتیجه غده آدرنال مقادیر زیادی هورمون های آندروژنی تولید می نماید.

 

تنظیم ترشح استروئیدهای آدرنال:

غده هیپوفیز از طریق هورمون ACTH (Adrenocorticotropic hormone) میسر سنتز استروئیدهای آدرنال را تنظیم می کند.  ACTH برروی غدد آدرنال اثر گذاشته و تبدیل کلسترول به پرگننولون (سوبسترای اصلی مسیر سنتز استروئید) را افزایش می دهد و از این طریق باعث تحریک سنتز استروئید می شود. ترشح ACTH نیز بوسیله هورمون CRH (Corticotrophin-releasing hormone) مترشحه از هیپوتالاموس کنترل می گردد. محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال، توسط سطح پلاسمایی کورتیزول تنظیم می شود. کورتیزول دارای اثر بازخورد منفی (Negative feedback) برروی ترشح ACTH از هیپوفیز و CRH از هیپوتالاموس می باشد.

در بیماری CAH، به علت نقص آنزیمی، مسیر سنتز کورتیزول مسدود شده و در نتیجه ترشح کورتیزول کاهش می یابد. کاهش سنتز کورتیزول باعث تخریب کنترل بازخورد منفی ترشح ACTH توسط کورتیزول می شود. بنابراین ترشح هورمون های ACTH و CRH افزایش می یابد. افزایش میزان ACTH باعث تحریک قشر آدرنال و هیپرپلازی غده آدرنال می شود.

 

 تنظیم ترشح کورتیزول در افراد سالم و بیماران CAH

Reference

Witchel, SF. and Azziz, R. 2011. Congenital adrenal hyperplasia. Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology. 24, 116-126.

Vrzalová, Z., Hrubá, Z., Hrabincová, ES., Vrábelová, S., Votava, F., Kolousková, S. and Fajkusová, L. 2011. Chimeric CYP21A1P/CYP21A2 genes identified in Czech patients with congenital adrenal hyperplasia. European Journal of Medical Genetics. 54, 112-117

 Torresani, T. and Biason-Lauber, A. 2007. Congenital adrenal hyperplasia: diagnostic advances. Journal of Inherited Metabolic Disease. 30, 563-575.

Krone, N. and Arlt, W. 2009. Genetics of congenital adrenal hyperplasia. Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism. 23, 181-192.

Concolino, P., Mello, E., Patrosso, MC., Penco, S., Zuppi, C. and Capoluongo, E. 2012. p.H282N and p.Y191H: 2 novel CYP21A2 mutations in Italian congenital adrenal hyperplasia patients. Metabolism Clinical and Experimental. 61, 519-524.

Imamine, R., Arima, H.,Kusakabe, M., Umeda, H., Sato, I., Homma, K., Usui, T. and Oiso, Y. 2009. Genetic analysis of two Japanese patients with non-classical 21-hydroxylase deficiency. Internal Medicine. 48, 705-709.