داروهای سرکوبگر ایمنی
سرکوب سیستم ایمنی به معنی کاهش فعالیت و کارایی سیستم ایمنی است. برخی بخش های سیستم ایمنی به خودی خود دارای اثر سرکوب ایمنی روی سایر بخش های این سیستم بوده و یا سرکوب ایمنی ممکن است در نتیجه درمان و به عنوان یک پاسخ ناخواسته رخ دهد. داروهای سرکوبگر سیستم ایمنی معمولا به عنوان کنترل کننده تظاهرات آلرژیک، خودایمنی و بیماری های مرتبط با پیوند مورد مصرف قرار می گیرند. برخی از این داروها تاثیر گسترده ای روی کل سیستم ایمنی داشته در حالیکه برخی دیگر اهداف اختصاصی دارند. داروهای با تاثیر گسترده اثرات نامطلوب زیادی به جای می گذارند در حالیکه اثر داروهای اختصاصی تر ممکن است به وسیله مسیرهای متابولیک تحت تاثیر قرار گرفته و کاهش یابد. به این ترتیب پروتکل های درمانی اغلب از درمان چند دارویی استفاده کرده تا علاوه بر جلوگیری از اثرات ناخواسته دارو، از ایجاد مقاوت به درمان در بیمار جلوگیری کنند.اگرچه پروتکل های درمانی باید امکان ارزیابی علمی اثربخشی دارو را فراهم کنند از طرفی باید به پزشک اجازه تغییر روش درمانی بر اساس اثربخشی دارو، فعالیت بیماری و تقویت بیمار را نیز ایجاد کنند.
سرکوب ایمنی القاء شده عموما در راستای ممانعت بدن از رد پیوند عضو و یا درمان بیماری های خودایمنی نظیر آرتریت روماتوئید یا کرون انجام می شود. سرکوب ایمنی معمولا با استفاده از دارو و در موارد معدودی با جراحی هایی نظیر برداشتن طحال، پلاسمافرز و یا پرتودرمانی انجام می شود. بسیاری از سرکوبگر های ایمنی موجود برای استفاده در انکولوژی یا پیوند تولید شده اند. امروزه بیش از 80 بیماری خودایمنی و چندین واکنش آلرژیک شایع وجود دارند که داروهای سرکوبگر ایمنی نقش مهمی در درمان آن ها ایفاء می کنند اگرچه ممکن است نجات بخش نباشند. این داروها در موارد زیر مورد استفاده قرار می گیرند.
• ممانعت از رد پیوند عضو یا بافت ( نظیر مغز استخوان، قلب، کلیه و کبد).
• درمان بیماری های خودایمن یا بیماری های با منشاء خودایمنی (نظیر آرتریت روماتوئید، میاستنی گراویس، لوپوس، کرون و کولیت اولسراتیو).
• درمان بیماری های التهابی غیر خودایمن (نظیر کنترل آسم آلرژیک مزمن)
کورتیزون اولین داروی سرکوبگر ایمنی شناخته شده است ولیکن طیف گسترده اثرات جانبی این دارو، مصرف آن را محدود کرده است. داروی اختصاصی تر "آزاتیوپرین" در سال 1959 به بازار معرفی شد در حالی که کشف داروی سیکلوسپورین در سال 1970 بود که علاوه بر رشد وسیع پیوند کلیه بین دهنده و گیرنده های کمتر سازگار زمینه مناسبی برای پیوند کبد، ریه، پانکراس و قلب فراهم ساخت.
برخی داروهای سرکوبگر ایمنی از طریق تخلیه سلول های عامل ایفای نقش می کنند در حالی که برخی دیگر عمدتا با تعدیل سیستم ایمنی فعالیت سیستم ایمنی را عموما با مهار سایتوکین ها تحت تاثیر قرار می دهند. داروهای سرکوبگر ایمنی به 5 گروه کلی تقسیم بندی می شوند.
-
گلوکوکورتیکوئیدها
-
سایتواستاتیک ها
-
آنتی بادی ها
-
داروهای موثر روی ایمونوفیلین ها
-
سایر داروها
1) گلوکوکورتیکوئیدها
کورتیکواستروئیدها بخش عمده رژیم سرکوبگر ایمنی در فازهای القاء و حفظ سرکوب را تشکیل می دهند. این داروها در pulse dose بالای داخل وریدی ( متیل پردنیزولون به میزان mg 1000 -250 روزانه برای 3-1 روز) به شدت لنفوتوکسیک هستند در حالی که در دوزهای کمتر با مهار تولید سایتوکین ها به صورت ضد التهابی عمل کرده و سرکوبگر ایمنی هستند. به این ترتیب می توان گفت دوز مورد نیاز و طول درمان برای هر بیماری متفاوت است. برخی بیماری ها نظیر آسم به دوره کوتاهی از درمان پاسخ می دهند که این درمان می تواند به صورت ناگهانی متوقف شود و لیکن دراکثر بیماری های روماتوئید دوز دارو باید طی چندین ماه کاهش یابد به ویژه زمانی که دوز پردنیزولون به مقادیر یک رقمی می رسد. توقف ناگهانی دارو نه تنها خطر عود بیماری را افزایش می دهد بلکه احتمال سرکوب آدرنال (Hypoadrenocorticism) را نیز ایجاد می کند. در فاز ترک دارو، درد مفاصل (Poly arthralgia) و درد عضلات (Myalgia) شایع است که معمولا به افزایش دوز کم و سپس کاهش آهسته پاسخ می دهند.
مکانیسم سرکوب ایمنی
گلوکوکورتیکوئیدها ایمنی سلولی را سرکوب می کنند. عملکرد آن ها با مهار ژن های کدکننده اینترلوکین های 6-1، اینترلوکین 8 و TNF-γ انجام می گیرد که مهمترین آن ها اینترلوکین 2 است. تولید سایتوکین های کمتر باعث کاهش تکثیر سلول های T می شود، به علاوه گلوکوکورتیکوئید ها ایمنی همورال را نیز سرکوب کرده که منجر به کاهش بیان اینترلوکین 2 و گیرنده اینترلوکین 2 توسط سلول های B می شود. این امر منجر به مهار گسترش کلونال سلول B و نیز سنتز آنتی بادی خواهد شد. داروهای خط دوم درمان عمدتا شامل داروهای مهارکننده های تکثیر نظیر آزاتیوپرین، مایکوفنولات یا متوتروکسات هستند که علاوه بر عمال اثر خود، در فاز تثبیت درمان ممکن است اثر نگهدارنده استروئید (steroid-sparing effect) نیز داشته باشند. بیمارانی که داروهای کورتیکواستروئید برای آنان تجویز می شود ممکن است عوارض شایعی نظیر عرق کردن، صدای گرفته، از دست دادن الگوی خواب روزمره و تحریک اشتها را نشان دهند. به ندرت برخی اختلالات روانی جدی تر نظیر اضطراب، حالات تهاجمی و سایکوز نیز ممکن است رخ دهد. برخی عوارض جانبی طولانی مدت و کمتر قابل بازگشت شامل ظاهر بیماری کوشینگ، میوپاتی پروگزیمال، فشارخون، افزایش لیپید، دیابت، آب مروارید، زخم معده، پوکی استخوان و نکروز استخوان غیرعفونی هستند.
2) سایتواستاتیک ها
داروهای سایتواستاتیک تقسیم سلول را مهار می کنند. در ایمونوتراپی این داروها نسبت به درمان بدخیمی ها در دوز کم مورد استفاده قرار می گیرند. این داروها تکثیرهر دو سلول T و B را تحت تاثیر قرار می دهند. به دلیل اثربخشی بالا، آنالوگ های پورین بیشترین مصرف از این دسته دارویی را دارند. این داروها به سه دسته عوامل آلکیله کننده، آنتی مابولیت ها و آنتی بیوتیک های یایتوتوکسیک تقسیم بندی می شوند.
عوامل آلکیله کننده
عوامل آلکیله کننده مورد استفاده در ایمونوتراپی خردل نیتروژن (سیکلوفسفامید)، نیتروزو، ترکیبات پلاتین و سایر موارد هستند. سیکلوفسفامید بی شک قوی ترین ترکیب سرکوب کننده سیستم ایمنی به شمار می آید. این دارو در دوزهای کم در درمان لوپوس، آنمی همولیتیک خودایمن، گرانولوماتوز وگنر و سایر بیماری های ایمنی بسیار موثر است. دوزهای بالای این دارو منجر به سیستیت هموراژیک و پان سایتوپنی خواهد شد.
آنتی متابولیت ها
این عوامل با سنتز اسیدهای نوکلئیک تداخل می کنند. این داروها شامل آنالوگ های اسیدفولیک نظیر متوتروکسات و آنالوگ های پورین نظیرآزاتیوپرین و مرکاپتوپورین و آنالوگ های پیریمیدین هستند که منجر به مهار سنتز پروتئین می شوند. متوتروکسات یک آنالوگ اسید فولیک است که به آنزیم دی هیدروفولات ردوکتاز متصل شده و مانع از سنتز تتراهیدروفولات می شود. این دارو در درمان بیماری های خودایمنی (نظیر آرتریت روماتوئید) و پیوند عضو استفاده می شود. آزاتیوپرین یک داروی سایتوتوکسیک و سرکوبگر ایمنی است که به صورت گسترده ای در کنترل رد پیوند مورد استفاده قرار می گیرد.
این دارو به صورت غیر آنزیمی به مرکاپتوپورین تبدیل می شود که به عنوان آنالوگ پورین و مهارکننده سنتز DNA عمل می کند. مرکاپتوپورین به خودی خود نیز تجویز می شود که با مهار گسترش کلونال لنفوسیت ها طی پاسخ ایمنی، ایمنی سلولی و همورال را تحت تاثیر قرار داده و در درمان بیماری های خودایمن به کار گرفته می شود.
آنتی بیوتیک های سایتوتوکسیک
از بین این داروها، داکتینومایسین از اهمیت بالایی برخوردار است. این دارو در پیوند کلیه مورد استفاده قرار می گیرد. سایر آنتی بیوتیک های سایتوتوکسیک شامل آنتراسایکلین، میتومایسین C، بلئومایسین و میترامایسین هستند.
3) آنتی بادی ها
ازآنتی بادی ها به عنوان روشی سریع و کارآمد و به منظور ممانعت از رد پیوند حاد استفاده می شود. آنتی بادی ها به دو شکل مونوکلونال و پلی کلونال وجود دارند.
آنتی بادیهای پلی کولونال
این آنتی بادی ها می توانند باعث مهار لنفوسیت ها و در نهایت مرگ آن ها شوند که به دو شکل لیز با واسطه کمپلمان و مرگ با واسطه سلول است که در این مورد پاکسازی سلول های مرده توسط سیستم رتیکولواندوتلیال و در کبد و طحال انجام می گیرد. دراین مسیر آنتی بادی های پلی کلونال از بروز واکنش ایمنی با واسطه سلول نظیر رد پیوند، ازدیاد حساسیت تاخیری (ماند تست پوستی توبرکولین) و واکنش پیوند علیه میزبان (GVHD) ممانعت می کنند. آنتی بادی های پلی کلونال تمامی لنفوسیت ها را تحت تاثیر قرار داده و باعث بروز سرکوب ایمنی کلی شده که در نهایت به اختلالات تکثیر لنفوسیت پس از پیوند (PTLD) و یا عفونت های شدید به ویژه عفونت سایتومگالوویروس (CMV) می انجامد. جهت کاهش این خطرات، درمان در محیط هایی با قابلیت ایزوله سازی انجام می گیرد. این داروها معمولا برای 5 روز به صورت داخل وریدی و در مقادیر مناسب تجویز می شود. بیماران به مدت سه هفته در بیمارستان باقی می مانند تا سیستم ایمنی بازسازی شده و خطر بیماری سرم (serum sickness) مرتفع گردد. به دلیل ماهیت ایمونوژنیک آنتی بادی های پلی کلونال، تقریبا اکثر بیماران واکنش حادی به درمان نشان می دهند که شامل علائمی نظیر تب، دوره های خشونت و حتی آنافیلاکسی است. برخی بیماران ممکن است طی درمان برخی مشکلات نظیر serum sickness و یا گلومرولونفریت با واسطه کمپلکس ایمنی در بعضی از بیماران بروز می کند. بیماری سرم معمولا 7 تا 14 روز پس از شروع درمان بروز می کند و علائمی شامل تب، درد مفاصل و اریتما دارد که با استفاده از استروئیدها و مسکن ها بهبود می یابند. احتمال بروز کهیر نیز در این حالت وجود دارد. احتمال کاهش سمیت آنتی بادی های پلی کلونال با استفاده از سرم به شدت خالص شده و یا مصرف این داروها به صورت توام با سایر داروهای سرکوبگر ایمنی نظیر مهارکننده های کلسی نورین، سایتواستاتیک ها و کورتیکواستروئیدها امکان پذیر است. شایع ترین ترکیب موجود، استفاده ه زمان آنتی بادی های پلی کلونال و سیکلوسپورین است. بیماران به تدریج یک پاسخ ایمنی شدید به این داروها نشان داده که باعث کاهش اثر و در نهایت حذف این داروها می شود.
آنتی بادی های مونوکلونال
آنتی بادی های مونوکلونال آنتی ژن های مشخصی را هدف می گیرند و به این ترتیب عوارض جانبی کمتری را به همراه دارند، از این بین می توان به آنتی بادی های ضد گیرنده IL-2 (CD25) و CD3 اشاره کرد. از این آنتی بادی ها می توان به منظور جلوگیری از رد پیوند و نیز ارزیابی تغییرات در زیر جمعیت های لنفوسیتی بهره برد. اخیرا تکنولوژی هیبریدوما مجموعه ای از آنتی بادی های مونوکلونال علیه مولکول های بیان شده توسط سلول های عامل سیستم ایمنی را تولید کرده است. آنتی بادی های تخلیه کننده سلول های T نظیر muromonomab-CD3 جهت جلوگیری یا درمان رد پیوند عضو به گستردگی مورد استفاده قرار می گیرند. مشکل عمده در استفاده از آنتی بادی های مونوکلونال، "طوفان سایتوکاینی" ایجاد شده به دنبال مصرف اولین دوز است که می تواند ادم ریوی را به همراه داشته باشد. Basiliximab و daclizumab آنتی بادی های مونوکلونالی هستند که علیه گیرنده IL-2 ( (CD25 تولید شده و به دلیل کاهش شدید میزان رد پیوند و مرگ و میر پایین در پیوند عضو مورد استفاده قرار می گیرند و لیکن این داروها در درمان بیماری های خودایمنی زیاد مورد استفاده قرار نگرفته اند. آنتی بادی علیه سلول B (anti-CD20) یا rituximab برای استفاده در درمان لنفوم سلول B مورد استفاده قرار گرفته است این در حالی است که هیچ مدرک معتبری برای استفاده از این آنتی بادی مونوکلونال در 29 بیماری خودایمنی متفاوت وجود ندارد. کارآزمایی بالینی استفاده از rituximab در بیماری های لوپوس، آرتریت روماتوئید، درماتومیوزیت، واسکولیت همراه با ANCA (Anti-neutrophil cytoplasmic antibody) و پیوند کلیه در افراد به شدت حساس شده مورد استفاده قرار گرفته است.
یک آنتی بادی مونوکلونال جدید، Alemtuzumab، بر علیه مولکول CD54 که به شدت در سطح لنفوسیت ها، ماکروفاژها و سلول های دندریتیک بیان می شود، تولید شده است که این آنتی بادی هم به عنوان پروفیلاکسی در جلوگیری از رد پیوند و هم در بیماری های خود ایمنی مورد تایید قرار گرفته است. در آنتی بادی علیه TNF (tumor necrosis factor) به نام های infliximab، adalimumab و etanercept که مانع از اتصال TNF به گیرنده می شوند در درمان آرتریت روماتوئید مورد تایید قرار گرفته اند. این آنتی بادی ها همچنین در درمان اسپوندیلیت آنکیلوزان، آرتریت پسوریاتیک و IBD (Inflammatory bowel disease) مورد مصرف قرار گرفته اند.
آنتی بادی علیه گیرنده سلول T
آنتی بادی OKT3 در حال حاضر تنها آنتی بادی تایید شده علیه CD3 محسوب می شود. این آنتی بادی مونوکلونال موشی از نوع IgG2a بوده و با اتصال به کمپلکس گیرنده در سطح سلول T مانع از فعالسازی و تکثیر سلول های T شده و به این ترتیب یکی از موثرترین داروهای سرکوبگر ایمنی به شمار می آید که جهت کنترل اپیزودهای رد پیوند حاد در موارد مقاوم به آنتی بادی پلی کلونال و یا استروئیدها به کلر گرفته می شود. جهت عملکرد اختصاصی تر از آنتی بادی های پلی کلونال این آنتی بادی به عنوان درمان پیشگیری کننده در پیوند مورد استفاده قرار می گیرد. در حال حاضر اتصال این آنتی بادی به مجموعه TCR/CD3 ، مهار اتصال آنتی ژن به TCR و درنهایت برداشت مجموعه TCR/CD3 از سطح سلول T تایید شده است. به علاوه اتصال متقاطع مولکول های CD3 منجر به فعالسازی سیستم پیام رسانی داخل سلولی شده که در نهایت آنرژی یا بیپاسخی سلول T و یا آپوپتوز این سلول ها را به دنبال خواهد داشت. آنتی بادی علیه CD3 به علاوه منجر به شیفت بالانس از Th1 به Th2 می شود ولیکن مکانیسم دقیق عملکرد OKT3 به خوبی شناخته نشده است. در طی چند دوز اولیه مصرف، این اتصال به صورت غیراختصاصی باعث فعالسازی سلول های T شده و باعث بروز مجموعه ای از علائم جدی 60-30 دقیقه پس از تزریق خواهد شد. این علائم شامل تب، دردهای عضلانی، سردرد و دردهای مفصلی هستند و در مواردی این علائم به درگیری سیستم قلبی-عروقی و سیستم اعصاب مرکزی تعمیم می یابند. در مصرف OKT3 علاوه بر اثربخشی، عوارض جانبی این دارو نیز باید مد نظر قرار گیرد که از این بین می توان به سرکوب ایمنی بیش از اندازه و خطر تولید آنتی بادی های خنثی کننده علیه دارو اشاره کرد. اگرچه OKT3 بسیار اختصاصی تر از آنتی بادی های پلی کلونال عمل می کنند ولیکن بیشتر روی ایمنی سلولی موثر بوده و به این ترتیب با آنرژی یا آپوپتوز سلول های T، بیمار ر ا در معرض عفونت های فرصت طلب و سیگنال بدخیمی قرار می دهند.
آنتی بادی علیه گیرنده IL-2
اینترلوکین 2 یک تنظیم کننده حیاتی سیستم ایمنی محسوب می شود که جهت گسترش کلونال و بقای لنفوسیت های T فعال شده ضروری است. اینترلوکین 2 به گیرنده IL-2 متصل می شود که از سه زنجیره α، β وγ تشکیل شده است. اثربخشی IL-2 وابسته به حضور IL-2a یا CD25 یا همان زنجیره α گیرنده IL-2 می باشد که در سطح سلول های T فعال شده بیان می شود. به این ترتیب درمان سرکوب ایمنی انتخابی از اهمیت بالایی برخوردار است. با استفاده از تکنولوژی ژن نوترکیب، آنتی بادی های موشی علیه CD25 به شکلی دستکاری شده اند که منجر به تولید آنتی بادی کایمریک موشی/انسانی در سال 1998 گشت؛ basiliximab (simulect) و daclizumab (Zenapax). این داروها با اتصال به CD25 مانع از اتصال اینترلوکین 2 به گیرنده خود و در نهایت از گسترش کلونال، فعالسازی سلول های T و بقای این سلول ها جلوگیری می کنند. این داروها در پروفیللاکسی از رد حاد پیوند مورد استفاده قرار گرفته اند که به شدت موثر بوده و فاقد عوارض جانبی چندانی هستند.
داروهای موثر بر ایمونوفیلین ها
سیکلوسپورین
همراه با تاکرولیموس، سیکلوسپورین نیز از مهار کننده های کلسی نورین به شمار می رود. این دارو از سال 1983 مورد استفاده بود و از زمره داروهای سرکوبگر ایمنی است که بیشترین استفاده را داشته است. این دارو یک پپتید قارچی با 11 آمینو اسید است و با اتصال به پروتئین سیتوزولی، سیکلوفیلین که جزء ایمونوفیلین هاست و در تیموسیت ها یافت می شود عمل می کند. کمپلکس سیکلوسپورین-سیکلوفیلین مهارکننده کلسی نورین به شمار رفته که در شرایط نرمال نسخه برداری از IL-2 را القاء می کند. سیکلوسپورین همچنین مهارکننده تولید سایتوکین ها و رهاسازی اینترلوکین ها محسوب می شود که منجر به کاهش فعالیت سلول های T عامل می گردد. سیکلوسپورین در درمان پاسخ های رد حاد پیوند مورد استفاده قرار می گیرد هرچند به علت سمیت کلیوی بالا با یک داروی سرکوبگر ایمنی دیگر جایگزین شده است.
تاکرولیموس
تاکرولیموس یک محصول قارچی است، ساختار ماکرولیدی داشته و از طریق اتصال به کلسی نورین عمل می کند. این دارو به ویژه در پیوند کبد و کلیه مورد استفاده قرار می گیرد هرچد در برخی کلینیک ها در پیوند قلب، ریه و قلب/ریه نیز به کار گرفته می شود. تاکرولیموس ابتدا به یک ایمونوفیلین متصل شده و سپس این مجموعه به کلسی نورین متصل شده و در نهایت مانع از عملکرد فسفاتازی کلسی نورین می گردد. در این مسیر تاکرولیموس مانع از عبور از فاز G0 به G1 می گردد. تاکرولیموس در مقایسه با سیکلوسپورین کارآمد تر بوده و عوارض جانبی کمتری دارد.
سیرولیموس
سیرولیموس نیز یک داروی ماکرولیدی است که توسز آکتینومایست ها تولید می شود. اگرچه سیرولیموس امروزه به عنوان یک آنالوگ ساختاری تاکرولیموس شناخته می شود ولیکن عملکرد و عوارض جانبی متفاوتی نسبت به تاکرولیموس دارد. بر خلاف سیکلوسپورین و تاکرولیموس که فاز اول فعالسازی لنفوسیت های T را تحت تاثیر قرار می دهند، سیرولیموس فاز دوم فعالسازی این سلول ها را مهار کرده که شامل القای سیگنال و تکثیر کلونال این سلول ها می شود. سیرولیموس مشابه تاکرولیموس به گیرنده مشابهی (ایمونوفیلین) متصل شده، هرچند کمپلکس تشکیل شده مانع از عملکرد کلسی نورین نمی شود، بلکه پروتئین دیگری را مهار می کند. به این ترتیب سیرولیموس با داروی تاکرولیموس سینرژیسم داشته و در ترکیب با سایر داروهای سرکوبگر ایمنی عوارض جانبی اندکی دارد. به صورت کلی سیرولیموس مهارکننده چندین کیناز و فسفاتاز است که مسوول انتقال سیگنال به داخل سلول بوده و در نهایت منجر به گذار سلول از فاز G1 به S می شود. سیرولیموس به همین ترتیب باعث مهار تمایز سلول های B به پلاسما سل شده که منجر به کاهش آنتی بادی های IgG، IgM و IgA خواهد شد. می توان نتیجه گرفت سیرولیموس به عنوان یک عامل تنظیم کننده ایمنی عمل کرده و همچنین در تومورهایی که پیام رسانی با مسیر PI3K/mTOR انجام می گیرد نیز موثر است.
مایکوفنولات موفتیل
از زمان معرفی این دارو در 1996، مایکوفنولات موفتیل به شکل گسترده ای جایگزین آزاتیوپرین در پیوند عضو شده است. یکی از مزایای این دارو نسبت به آزاتیوپرین این است که آلوپورینول میتواند برای پروفیلاکسی Gout بدون نیاز به کاهش دوز مایکوفنولات موفتیل کماکان مورد استفاده قرار گیرد. احتمالا به دلیل ویژگی های ضد سلول B، مایکوفنولات موفتیل به نظر در برابر فرم های شدید بیماری لوپوس نیز موثر است. به علاوه این دارو می تواند به عنوان یک داروی ذخیره کننده استروئید ها در فاز نگهدارنده درمان تعدادی از بیماری های ایمنی به ویژه واسکولیت ها عمل کند. مهمترین عارضه جانبی این دارو عوارض خونی و گوارشی هستند. در دوزهای بالاتر 3/1 بیماران مبتلا به اسهال می شوند. اخیرا یک فرمولاسیون پوششدار روده ای از مایکوفنولات موفتیل عرضه شده است که امید است به کاهش عوارض گوارشی دارو منجر شود.
اینترفرون ها
اینترفرون β باعث مهار تولید سایتوکین های Th1 و فعالسازی ونوسیت ها می شود. از این دارو برای کند کردن روند Multiple sclerosis (MS) استفاده می شود. اینترفرون γ قادر به تحریک آپوپتوز در لنفوسیت ها می باشد.
مخدرها
مصرف درازمدت مواد مخدر ممکن است موجب سرکوب ایمنی ذاتی و اکتسابی گردد. کاهش تکثیر علاوه بر کاهش عملکرد ایمنی در ماکروفاژها و لنفوسیت ها مشاهده شده است. به نظر می رسد این مشاهدات با واسطه گیرنده های مخدر در سطح سلول های ایمنی رخ می دهد.
پروتئین های متصل شونده به TNF
پروتئین متصل شونده به TNF-α یک آنتی بادی مونوکلونال یا یک گیرنده در گردش نظیر infliximab، etanercept یا adalimumab است که به TNF-α متصل شده و مانع از عملکرد آن در راستای سنتز IL-1 و IL-6 و همچنین اتصال مولکول های فعال کننده لنفوسیت ها می گردد. از این داروها در درمان آرتریت روماتوئید، اسپوندیلین آنکیلوزان، بیماری کرون و پسوریازیس استفاده می شود. همچنین ممکن است اثر TNF-α توسط ترکیبات طبیعی نظیر curcumin موجود در زردچوبه و catechin موجود در چای سبز مهار گردد. داروهای مهار کننده TNF-α خطر ابتلا به سل یا فعالسازی عفونت های پنهان را افزایش می دهند. این خطر به حدی است که برچسب داروهای infliximab و adalimumab حاکی از لزوم ارزیابی بیماران مصرف کننده دارو از نظر عفونت پنهان TB بوده که در صورت وجود این عفونت، ابتدا باید درمان سل انجام گرفته و سپس داروهای مهار کننده TNF-α مصرف شوند.
مایکوفنولات
مایکوفنولیک اسید به عنوان یک مهار کننده غیر رقابتی ،انتخابی و برگشت پذیر اینوزین مونوفسفات دهیدرژناز (IMPDH) عمل می کند که یک آنزیم کلیدی در سنتز de novo نوکلئوتیدهای گوانین به شمار می رود. برخلاف تمامی سلول های انسانی، لنفوسیت های B و T به شدت به این مرحله نیازمند هستند.
عوامل بیولوژیک کوچک
FTY720 یک سرکوبگر ایمنی صناعی است که منجر به افزایش بیان یا تغییر عملکرد مولکول چسبان اینتگرین α4/β7 در لنفوسیت ها شده و در نهایت منجر به تجمع این لنفوسیت ها در بافت ها و گره های لنفاوی و کاهش تعداد این سلول ها در گردش خون می گردد.
مهار کننده های کلسی نورین
از سال 1980، مهار کننده های کلسی نورین تضمین کننده پیوند اعضای توپر به ویژه کلیه بوده اند. با مهار سنتز اینترلوکین-2 از فعالسازی سلول های T جلوگیری شده و بنابراین در بیماری های با واسطه ایمنی سلولی موثر است. مهار کننده های کلسی نورین نقش ثابت شده ای در جلوگیری از رد حاد سلولی در پیوند اعضاء، پسوریازیس و سندرم نفروتیک دارد. این داروها در بسیاری از شرایط خودایمنی دیگر نیز مورد استفاده قرار گرفته اند. در پیوند اعضای توپر ترکیب مهارکننده های کلسی نورین، مایکوفنولات موفتیل و پردنیزون معمولا نتایج بهتری نسبت به درمان تک دارویی دارند. با توجه به نفروتوکسیک بودن مهار کننده های کلسی نورین، احتمال نقص عملکرد کلیه در کلیه نرمال و پیوندی در دراز مدت با مصرف این دارو وجود دارد. این داروها همچنین منجر به افزایش فشار خون و هایپرلیپیدمیا شده و در نتیجه منجر به مشکلات قلبی-عروقی می گردد و همچنین خطر دیابت را نیز افزایش می دهد.
استراتژی ها و پروتکل های مصرف سرکوب گرهای ایمنی
پروتکل های درمانی جهت موارد زیر طراحی شده اند:
-
حذف یا سرکوب پاسخ ایمنی موثر
-
رفع التهاب حاد
-
جلوگیری از عود
جهت به دست آوردن موارد 1 و 2 معمولا دوزهای بالای دارو مورد استفاده قرار می گیرند (فاز القایی). جهت کسب هدف سوم دوزهای کمتر از داروهای امن تر برای دوره طولانی تر تجویز می شوند (فاز ابقاء). حذف درمان معمولا پس از کسب شواهد بالینی و آزمایشگاهی انجام می گیرد. قطع مصرف داروها به تدریج صورت گرفته و در مورد مصرف کورتیکواستروئیدها پس از طی دوره طولانی تر انجام می شود.
Fireman M, DiMartini AF, Armstrong SC, Cozza KL. Immunosuppressants. Psychosomatics. 2004 Jul-Aug;45(4):354-60.
Wiseman AC. Immunosuppressive Medications. Clin J Am Soc Nephrol 11: 332–343, 2016.
