اغلب بیماری های  IEM اختلالات اتوزوم مغلوب هستند. با این حال، بعضی از آنها توسط کروموزوم X به ارث می رسند. اگر چه بسیاری از بیماری های ناشی از IEM نادر هستند (برخی از آنها کمتر از 1 در 100000 تولد)؛ بروز بعضی از آنها می تواند 1 در800 تا 2500 برسد که در نتیجه یک نگرانی جدی در امر سلامت است.

نوزادان مبتلا به IEM معمولاً در هنگام تولد نرمال به نظر می رسند، زیرا متابولیت های سمی می توانند از جفت عبور کرده و توسط بدن مادران آنها از بین بروند. اولین علائم بالینی ممکن است در فاصله زمانی چند ساعت تا چند ماه پس از تولد ظاهر شود. علائم رایج عبارتند از: بی حالی، تغذیه ضعیف، استفراغ، ناراحتی تنفسی، تشنج و علائم روانی و یا تاخیر رشد. با این حال، امروزه می توان چندین IEM را با غربالگری نوزادان تشخیص داد و درمان را قبل از پیدایش علائم آغاز کرد.

خطاهای ایجاد شده در متابولیسم آمینو اسید(Inborn errors of amino acid metabolism) ، اختلالات متابولیکی است که باعث کاهش سنتز و تخریب اسیدهای آمینه می شود.

 

بیماری ارثی آلکاپتونوریا (Alkaptonuria)

آلکاپتونوریا (AKU) یک اختلال اتوزوم مغلوب در متابولیسم تیروزین در کبد است که به علت کمبود فعالیت هموجنتیسات دی  اکسیاژناز (HGD)   homogentisate 1,2 dioxygenase است که منجر به انباشته شدن هموجنتیسیک اسید (HGA)که یک واسطه در مسیر تخریب تیروزین است، می شود. این آنزیم غالباً توسط هپاتوسیت ها در کبد همراه با کلیه ساخته می شود.گردش HGA در بافت های مختلف بدن بخصوص در غضروف و بافت همبند باعث اکسیده شدن آن می شود و به صورت رنگدانه های  ملانین مانند رسوب می کند. و مقدار اضافی HGA در ادرار دفع می شود. نقص آنزیمی در AKU بوسیله جهش های هوموزیگوت یا هتروزیگوت ترکیبی در ژن HGD ایجاد می شود.

علائم بالینی آلکاپتونوریا:

 AKU یک بیماری پیشرونده است و سه ویژگی اصلی آن ، عبارتند از:

1. تیره شدن ادرار در هنگام تولد: افراد مبتلا به آلکاپتونوری اغلب دارای ادرار تیره و یا ادراری که در معرض یک عامل قلیایی، تیره می شود، هستند. با این حال، تیره شدن ممکن است بلافاصله چند ساعت پس از دفع رخ ندهد و ممکن است بسیاری از افراد هیچ رنگ غیرطبیعی را ادرار خود مشاهده نکنند.

2. بافت همبند: به طور کلی تغییرات رنگدانه پس از سن 30 سالگی مشاهده می شود. یافته های مرتبط با تاندون ، از جمله ضخیم شدن تاندون آشیل، التهاب تاندون ها ، و پارگی آشیل نیز به صورت بالینی مشاهده شده است که توسط MRI قابل اثبات است. همچنین  ochronosis (رنگدانه آبی و تیره در بافت همبند) که به طور کلینیکی در حدود سن 30 سال در گوش و چشم قابل مشاهده است.

3. مفاصل: آرتروپاتی های شدید و مزمن با درگیری های ستون فقرات و مفاصل بزرگ در حدود سن 50 سال رخ می دهد. آرتریت مزمن یک یافته در آلکاپتونوریای طولانی مدت است. علایم مفصلی که نخاع را درگیر می کند معمولاً در دهه سوم زندگی بروز می کند. در یک مطالعه ی بزرگ، کمر درد در ۴۹ درصد افراد قبل از ۳۰ سالگی و در ۹۴ درصد افراد قبل از ۴۰ سالگی مشاهده شد. به نظر می رسد که بیماری مفاصل  در مردان نسبت به زنان سریع تر آغاز می شود و زانوها، باسن و شانه ها اغلب تحت تاثیر قرار می گیرند. و پنجاه درصد افراد حداقل یک مفصل جایگزین را تا سن 55 سالگی نیاز دارند.

دیگر ارگان های درگیر

 عوارض قلبی عروقی و کلیوی (سنگ های کلیه و پروستات) در بعضی مطالعات به صورت موردی گزارش شده است.

از آنجا که کلیه ها مسئول دفع مقدار زیادی از HGA هستند، اختلال عملکرد کلیه می تواند باعث گسترش ochronosis و سرعت بخشیدن به تخریب مفاصل گردد.

 

درمان آلکاپتونوریا:

تا کنون بسیاری از درمان ها مورد بررسی قرار گرفته اند و با این حال درمان موثر ی وجود ندارد، کنترل AKU  درمان موقت باقی مانده است و شامل فیزیوتراپی، جراحی مفصل جایگزین  و کنترل درد است.

 رژیم غذایی کم پروتئین، اگر چه به صورت منطقی، برای بسیاری از بیماران در دراز مدت پایدار نیست با این حال تقریبا 6٪ از پروتئین غذایی از طریق مسیر HGA تخریب شده و نظارت دقیق بر بیماران جوان تر، به خصوص افراد در طول دوره رشد، مورد نیاز است. همچنین شواهدی وجود دارد که نشان می دهد پیوند کبد یک راه موفق برای از بین بردن HGA در بدن است.

همچنین در حال حاضر درمان با استفاده ازفرم دارویی (NTBC) nitisinone است که آنزیم 4_هیدروکسی فنیل پیروات را مهار می کند. این آنزیم باعث تبدیل هیدروکسی فنیل پیروات به HGA می شود ، بنابر این با مهار این آنزیم تولید HGA کاهش می یابد.

 

شیوع آلکاپتونوریا:

شیوع این بیماری بسیار کم  و در حدود (1: 1000،000-250،000) در امریکا است، اما در اسلواکی و جمهوری دومینیکن، میزان شیوع آن به 1:19000 افزایش یافته است.

 

روش های تشخیص آلکاپتونوریا:

تشخیص آلکاپتونوری بر اساس تشخیص مقدار قابل توجهی از HGA در ادرار با آنالیز اسپکترومتری کروماتوگرافی جرمی است. در افراد مبتلا به آلکاپتونوری مقدار HGA دفع شده معمولاً بین یک تا هشت گرم در روز و مقدار نرمال HGA در ادرار 24 ساعته حدود20 تا 30 گرم است. با استفاده از آزمایش های ژنتیک مولکولی، می توان آلل های ایجاد کننده  HGD  را تشخیص و وجود بیماری را تاییدکرد.

 

بیماری ادرار شربت افرا ( Maple syrup urine disease) MSUD

بیماری ادرار شربت افرا (MSUD) یک بیماری ارثی اتوزومال مغلوب است که از نقص مرحله دوم کاتابولیسم آمینو اسیدهای شاخه دار(BCAA)   که ناشی از کمبود کمپلکس آنزیمی دهیدروژناز اختصاصی  α-کتواسید های شاخه دار (BCKD)   است ایجاد می شود.

 

بیماران مبتلا به این اختلال، علاوه بر افزایش BCAAs در پلاسما، افزایش کتو اسید های شاخه دار را نیز در ادرار دارند. MSUD می تواند از طریق محدودیت غذایی BCAAs درمان شود، و با درمان اولیه، بیماران معمولاً نتایج بالینی خوبی دارند. استفاده از طیف سنجی جرم دو طرفه (MS / MS) در غربالگری نوزادان (NBS) به تشخیص زود هنگام و مداخله پزشکی در بیماران مبتلا به MSUD را و در نتیجه بهبود نتایج بالینی کمک کرده است.

مرگ در طی سال اول زندگی عمدتاً ناشی از اسیدوز متابولیک است. بازماندگان همیشه دارای عقب ماندگی ذهنی، فلج اسپاستیک، کوری و سایر اختلالات عصبی هستند. نشانه ها کمتر شدید هستند و علیرغم تلاش برای مدیریت نشانه های MSUD، اکثر بیماران دچار آسیب شدید و دائمی مغز می شوند. مکانیسم آسیب مغزی در بیماران MSUD هنوز مشخص نیست. در برخی از مطالعات پیشنهاد کرده اند که انباشت BCAA در مغز باعث جلوگیری از فعالیت پیرووات دهیدروژناز و α-کتوالولاتا دهیدروژناز می شود، که باعث اختلال در چرخه اسید سیتریک و در نتیجه سنتز اسید آمینه باعث ادم مغزی و سنتز غیر طبیعی میلین می شود. تصویر برداری های دقیق تغییرات در ماده سفید و خاکستری نوزادان با MSUD  را نشان می دهد.

بیماری ادرار شربت افرد (MSUD) به دو نوع کلاسیک یا متوسط دسته بندی می شود. دوازده ساعت پس از تولد نوزادانی که بیماری MSUD  درمان نشده کلاسیک دارند، یک بویی شبیه شربت افرا در سرم آنها وجود دارد. در طی 12-24 ساعت، افزایش غلظت پلاسمایی آمینو اسیدهای زنجیره ای (BCAAs) (لوسین، ایزولوسین و والین) و آلو- ایزولوسین، و همچنین به هم خوردن نسبت عمومی غلظت اسیدهای آمینه پلاسما؛ در طی دو تا سه روز، کتونوری، تحریک پذیری و تغذیه نامناسب؛ در طی چهار تا پنج روز، ظهور آنسفالوپاتی شدید به شکل بیحالی، آپنه متناوب، opisthotonus، و حرکات کلیشه ای مانند "شمشیربازی" و "دوچرخه سواری"در 4-5 روزگی. در طی هفت تا ده روز، کم کاری و نارسایی مرکز تنفسی ممکن است بروز کند.

افراد با MSUD  متوسط که دارای کمبود آنزیم alpha-ketoacid dehydrogenase complex (BCKAD) جزئی هستند ظهورات بالینی دوره ای را نشان می دهند و به رژیم غذایی با تیامین پاسخ می دهند. این افراد مسمومیت متابولیکی شدید و آنسفالوپاتی را در زمان استرس کاتابولیکی کافی تجربه می کنند.

 

علائم بالینی بیماری ادرار شربت افرا:

تظاهرات بالینی بیماری ادرار شربت افرا (MSUD) در نوزادان درمان نشده عبارتند از:

•  قابل تشخیص این بیماری در 12 ساعت پس از تولد است .(بوی شربت افرا پس از تولد در ادرار از سن پنج تا هفت روز ظاهر می شود.)

• (BCAAs) (لوسین، ایزولوسین، والین) و آلو-ایزولوسین همراه با اختلال در میزان غلظت آمینو اسیدهای پلاسما در نوزادان متاثر در  12-24 ساعت پس از تولد و بعد از مصرف میزان پروتئین طبیعی. گاهی اوقات غلظت پلاسمایی ایزولوسین یا والین ممکن است کم یا طبیعی باشد، اما غلظت پلاسمایی لوسین همواره افزایش می یابد. افزایش غلظت پلاسمایی آلو-ایزولوسین تا حدودی برای MSUD ویژه است.

• کتونوریا، تحریک پذیری و تغذیه نامناسب در سن دو یا سه روزه

• علائم عمیق آنسفالوپاتی از جمله بی حالی، آپنه متناوب، اپیستوتونوس و حرکات کلیشه ای مانند "شمشیربازی" و "دوچرخه سواری" در سن چهار تا پنج روز

• کم کاری و نارسایی مرکزی تنفسی که ممکن است در سن هفت تا ده روز رخ دهد، قبل از اینکه نتایج غربالگری نوزادان در دسترس باشد.

 

در انواع ملایم تر MSUD ممکن است علائمی مانند بی اشتهایی، رشد ضعیف، تحریک پذیری و یا تاخیر های رشدی در دوران طفولیت یا دوران کودکی رخ دهد. چنین کودکان ممکن است در صورت مواجهه با گرسنگی، کم آبی یا بیماری عفونی با لوسینمی حاد، کتونوری و انسفالوپاتی تحت تأثیر قرار گیرن.

 

تست های بیوشیمیایی و روش تشخیص بیماری ادرار شربت افرا:

علائم بیوشیمیایی MSUD کلاسیک را می توان با تست های زیر شناسایی کرد:

1. تجزیه و تحلیل کمی آمینو اسیدهای پلاسما دریک آزمایشگاه با تجربه برای  MSUDدر این بیماری افزایش BCAAs و allo-isoleucine در پلاسما، و هیدروکسی اسیدهای شاخه دار و کتوکسیدها (BCKAs) در ادرار تشخیص داده می شود.

2. غلظت پلاسمایی لوسین ایزولوسین و والین به طور معمول افزایش می یابد، اما ممکن است طبیعی یا حتی کاهش هم بیابد. افزایش لوسین پلاسما با کاهش غلظت اسید آمینه های ضروری و غیر ضروری همراه است، که منجر به افزایش نسبت غلظت (مول: مول) لوسین به اسیدهای آمینه  شامل آلانین، گلوتامات، گلوتامین، تریپتوفان، متیونین، هیستیدین، فنیل آلانین و تیروزین شود.

3. غلظت پلاسمایی آلو-ایزولوسین (> 5 میکرومول / لیتر)، یک متابولیت متمایز در تمام انواع MSUD است.

4. طبق پروتکل غربالگری نوزادان (NBS) که با استفاده از طیف سنج جرمی دو طرفه انجام می شود، MSUD با اندازه گیری کل لوسین- ایزولوسین خون و نسبت آن به سایر اسیدهای  آمینه مانند آلانین و فنیل آلانین تشخیص داده می شود. سه ژن که در آن انواع بیماری زایی با MSUD همراه هستند شامل ، BCKDHA ، کدکننده زیر واحد آلفا دکربوکسیلاز (E1) BCKA سابیونیت الفا (MSUD نوع 1A)؛ BCKDHB، کدکننده زیر واحد بتا  BCKA دکربوکسیلاز  (E1) (MSUD نوع 1B)؛ و DBT، کدکننده دی هیدرولیپوییل ترانس آسیلاز (E2) (MSUD نوع 2

نکته: در برخی از سیستم های کروماتوگرافی، آلو- ایزولوسین با ایزولاسین همراه می شود و بنابر این تشخیص آن دشوار می شود.

 

درمان بیماری ادرار شربت افرا:

1- پیوند کبد

پیوند کبد Orthotopic در بیماران با MSUD کلاسیک درمان بسیار موفق بوده است. در مطالعه 52 نفر از افراد مبتلا به MSUD کلاسیک که تحت پیوند کبد قرار داشتند، همه توانستند پس از پیوند به رژیم غذایی بدون محدودیت بازگردند.

2-فنیل بوتیرات سدیم

فنیل بوتیرات سدیم (NaPBA)، دارویی است که معمولاً برای درمان بیماران مبتلا به اختلالات سیکل اوره (UCDs)، استفاده می شود. در این بیماران اشاره شده است که NaPBA باعث کاهش سطوح اسید آمینه BCAA می شود. مطالعات دیگری برای تعیین اینکه آیا می تواند یک گزینه درمانی برای MSUD باشد تحت بررسی است. NaPBA در حال حاضر نقش کلیدی ندارد. با این حال، مطالعات انجام شده در حال ارزیابی اثربخشی آن است.

 

شیوع بیماری ادرار شربت افرا:

بیماری ادرار شربت افرا در اکثر جمعیت ها به ندرت رخ می دهد، و در حدود 1: 185000 تولد است.

 

 

هموسیستینوریا Homocystinuria( HCU)

هموسیستئین (Hcy) یک اسید آمینه حاوی تیول است که در مسیرکاتابولیسم متیونین قرار دارد. Hcy می تواند توسط آنزیم متیونین سنتاز و با کمک مسیر وابسته به فولات و بتائین مجدداً به متیونین تبدیل شود و یا وارد مسیر انتقال سولفور شود و به سیستئین و سپس به گلوتاتیون(GSH)، یک آنتی اکسیدان اصلی سلولی، تبدیل گردد[.

بالا بودن سطح Hcy  پلاسما که به عنوان هایپر هموسیستئینمیا شناخته می شود ، یک بیماری متابولیکی است که می تواند ناشی از نقص ژنتیکی یا فاکتورهای غذایی لازم در مسیر متابولیسم Hcy باشد.

سه نوع مختلف هیپرسیستئینمیا بسته به غلظت Hcy  شناخته شده است.

ملایم :  غلظت  Hcy  (15–30 μM)

متوسط: غلظت  Hcy (100–30 μM)

شدید : غلظت Hcy  (100 <  μM)

هیپر سیستئینمی موقت می تواند توسط مداخلات رژیمی مانند کمبود ویتامین B6، B12 و فولات یا مکمل های متیونین ، و یا توسط خطاهای  ژنتیکی که باعث کمبود آنزیم هایی مانند  CBS متیلن تترا هیدروفولات ردوکتاز و متیونین سنتاز ایجاد گردد

هموسیستینوری کلاسیک به صورت اتوزومال مغلوب به ارث می رسد که از کمبود آنزیم cystationine b synthase (CBS) ناشی می شود و منجر به تجمع هموسیستئین (Hcy)، متیونین و کاهش سیستین پلاسما می شود.

Hcy  سیتوتوکسیک است و باید سم زدایی شده یا از بدن خارج شود. چندین ارگان مثل سیستم عروقی، تنفسی، اسکلتی عضلانی، عصبی و چشم در بدن افراد تحت تأثیر این بیماری قرار می گیرند و علائم را بروز می دهند. ترومبو آمبولیسم که بر روی همه عروق اثر می گذارد، مهمترین علت عوارض اصلی و مرگ زودرس در این بیماران است. ترومبوآمبولیک مرگبار ممکن است پس از بیهوشی عمومی و یا جراحی در صورتی که از قبل تشخیص داده نشده باشد و یا اگر کنترل متابولیکی ضعیفی وجود داشته باشد، رخ دهد.

علاوه بر این، حتی یک افزایش ملایم در مقدار Hcy از مقدار متوسط به عنوان ریسک فاکتور مستقل آتروترومبوز در عروق کرونر، عروق مغزی و سیستم گردش خون شریانی شناخته شده است.

به تازگی دستورالعمل هایی برای مدیریت کمبود CBS منتشر شده است که شامل:

 کنترل تغذیه ای ، کاهش میزان Hcy با استفاده از ویتامین B6 و در صورت نیاز رژیم با محدودیت مصرف متیونین ، بتائین و / یا فولات و ویتامین مکمل B12

 

 

اثرات بالینی هموسیستینوریا:

 HCU  می تواند نوزادان را از راه های مختلف تحت تاثیر قرار دهد. نوزادان با HCU معمولاً در اوایل زندگی نرمال هستند اگرچه علائم ممکن است در صورت عدم درمان پیشرفت کنند. بعضی از کودکان با مشکلات چشمی مثل کم شدن دید و جا به جا شدن لنز چشمی رو برو هستند.

بدون تشخیص زود هنگام و شروع سریع درمان، کودکان می توانند دچار آسیب های مغزی، مشکلات یادگیری و همچنین پوکی استخوان و مشکلات مرتبط با مفاصل و ایجاد لخته های خون یا سکته مغزی شوند.

 

شیوع هموسیستینوریا:

HCU یک بیماری نادر است و میزان شیوع آن طبق گزارشات اعلام شده از 1:50000 تا 1:500000 در نقاط مختلف متفاوت است و در انگلستان حدود 1 در 144000،کودک به این بیماری مبتلا می شوند.

 

فواید غربالگری نوزادان برای هموسیستینوریا:

غربالگری نوزادان به معنی آن است که نوزادانی که به HCUمبتلا هستند زود هنگام  تشخیص داده شوند با  درمان مناسب  و جلوگیری از ایجاد هموسیستئین، کودک به طور طبیعی رشد می کند و انتظار می رود که زندگی طبیعی داشته باشد. اگر نوزادان برای HCU غربالگری نشوند و دارای اختلال باشند، تشخیص دیر هنگام ممکن است علائم برگشت ناپذیری را در کودک ایجاد کند.

 

درمان هموسیستینوریا:

درمان هایی برای جلوگیری از ایجاد هموسیستئین توصیه شده است. در برخی از نوزادان با  HCUسطح هموسیستئین را می توان با دادن ویتامین B6 (پیریدوکسین) کنترل کرد.HCU  را می توان با رژیم غذایی کم پروتئین و مکمل های اضافی درمان کرد.

تمام شیرهای مورد استفاده برای کودکان (از جمله شیر مادر) دارای پروتئین هستند. تغذیه شیر برای نوزادان دارای HCU توصیه می شود، اما ممکن است مقدار نیاز به شیر محدودیت داشته باشد. همچنین می توان از مکمل ها و دارو هایی شامل اسید فولیک، ویتامین B12  و بتائین استفاده نمود.بیماران مبتلا به HCU باید به طور منظم برای نظارت بر بررسی سطح   homocysteine درخونشان  آزمایش خون بدهند.

 

 طول عمر بیماران هموسیستینوریا:

تشخیص زود هنگام و درمان با رژیم کم پروتئین، به  جلوگیری از گسترش علائم بیماری کمک می کند.در صورت عدم درمان این بیماری در حدود یک چهارم از بیماران در معرض خطر ابتلا به لخته شدن خون قبل از سن 30 سالگی هستند.

هیپر آمونیای نوع1 (Hyperammonemia )

چرخه اوره، مسیر نهایی متابولیسم نیتروژن است که عمدتاً از طریق کاتابولیسم اسید آمینه با تولید اوره و دفع آن  رخ می دهد. اختلالات چرخه ی اوره (UCDs) شامل انواع نقایص ژنتیکی در متابولیسم آمونیاک است که در آن یکی از مراحل سنتز اوره معیوب است و منجر به هیپرآمونمی می شود. نقص ژنتیکی می تواند یکی از آنزیم های درگیر در چرخه اوره یا یک پروتئین در حمل و نقل مربوط به این فرایند را شامل شود. کبد مهم ترین محل این فعالیت آنزیمی است.

کمبود کربامویل فسفات سنتتاز ) Iکمبود ( CPS I شدید ترین اختلال چرخه اوره که یک اختلال نادر متابولیکی است و به صورت اتوزوم مغلوب به ارث می رسد که باعث می شود سطح آمونیاک در خون به دلیل عدم وجود این آنزیم افزایش یافته و منجر به هیپر آمونمیا گردد. هیپر آمونمیا می تواند بصورت اولیه به علت نقص ژنتیکی در آنزیم CPS1 یا بصورت ثانویه به علت فقدان کوفاکتور NAG  (N _استیل_گلوتامات) باشد. اگر سطح آمونیاک که در اثر شکستن پروتئین ها در بدن ایجاد می شود، بالا باشد، سمی است و سیستم عصبی را به شدت درگیر کند زیرا سیستم عصبی به آمونیاک بیش از حد حساس است.

 

 

Urea cycle. NAGS: N-acetylglutamate synthetase; NAG: N-acetylglutamate; CPS I: Carbamyl phosphate synthetase 1; OTC: Ornithine transcarbamylase; ASS: Argininosuccinate synthetase; ASL: Argininosuccinate lyase

 

ژن :CPS1

ژن CPS1 انسان بر روی کروموزوم 2q34-35قرار گرفته است و بیش ازKb  120 گسترش یافته است و شامل 38 اگزون و 37 اینترون می باشد و شامل یک توالی 4503 نوکلئوتیدی است و یک پلی پپتید 1500 آمینو اسید را کدگذاری می کند.CPS1  انسانی عمدتاً در سلول های کبدی و روده و در سطوح پایین در بافت های کلیه و فیبروبلاست ها بیان می شود.

 

پاتو فیزیولوژی:

کمبود CPS به صورت اتوزومال مغلوب به ارث می رسد. این به این معنی است که ژن معیوب مسئول این اختلال بر روی کروموزوم های غیرجنسی اتوزوم قرار دارد و دو نسخه ژن معیوب (که از هر دو پدر و مادر به ارث برده می شود) برای متولد شدن با این اختلال لازم است. والدین یک فرد مبتلا به اختلال اتوزومی مغلوب هر دو یک نسخه از ژن معیوب را حمل می کنند، اما معمولاً علائم یا نشانه های این اختلال را تجربه نمی کنند.

جهش در ژن CPS1 باعث کمبود کربامویل فسفات سنتتاز I می شود. کمبود کربامویل فسفات سنتتاز I متعلق به یک نوع از بیماری های ژنتیکی اختلال چرخه اوره است. چرخه اوره یک سری از واکنش های دنباله هم است که در سلول های کبدی اتفاق می افتد. دراین چرخه نیتروژن اضافی بدن، زمانی که پروتئین توسط بدن مورد استفاده قرار می گیرد، پردازش شده و ترکیبی به نام اوره را تولید می کند که توسط کلیه ها دفع می شود.

در کمبود کربامویل فسفات سنتتاز I، آنزیمی که چرخه اوره را تنظیم می کند، آسیب دیده یا از دست رفته است. چرخه ی اوره نمی تواند به طور طبیعی ادامه یابد و نیتروژن در جریان خون در قالب آمونیاک تجمع می یابد. آمونیاک به طور خاص به سیستم عصبی آسیب می رساند، و آمونیاک بیش از حد باعث مشکلات عصبی و علائم و نشانه های دیگر کمبود کربامویول فسفات سنتتاز I می شود.

 

تظاهرات بالینی:

از آنجایی که آنزیم CPS1 مطلقاً به فاکتور NAGنیازمند است، ویژگی های بالینی و بیوشیمیایی CPS1 از کمبود NAGS قابل تشخیص نیست. تجزیه و تحلیل پلاسما بیماران CPS1با افزایش میزان آمونیاک و گلوتامین و کمترین میزان سیترولین همراه است، در حالی که سطح اوراتات ادرار طبیعی است.

از آنجا که در رحم مادر نیازی به چرخه اوره نیست، سن ظهور علائم بالینی متفاوت است و می تواند از نوزادی تا بزرگسالی متفاوت باشد.

علائم و نشانه های سطح بالای آمونیاک معمولاً در نوزادان و یا در ابتدای دوران کودکی ظاهر می شود با این حال، در موارد کمبود خفیف، فرد ممکن است علائم را تا بزرگسالی ایجاد نکند. شدت علائم بسته به سن و جنس بیمار و شدت نقص آنزیمی متفاوت است.

تظاهرات بالینی هیپرآمونمی به سطح آمونیاک، شدت آسیب عصبی و سن بیمار بستگی دارد و اگر درمان نشود و یا موثر نباشد، هیپرآمونمیا اغلب منجر به مرگ می شود.

کمبود کرباموییل فسفات سنتتاز I در اغلب موارد در چند روز اول زندگی آشکار می شود. نوزاد مبتلا به این بیماری ممکن است دارای کمبود انرژی (بیحالی) بوده یا تمایلی به غذا خوردن نداشته باشد و میزان کنترل سرعت تنفس یا درجه حرارت بدن ضعیف شود. برخی از نوزادان مبتلا به این اختلال ممکن است تشنج یا حرکات غیر طبیعی بدن را تجربه کنند یا به کما بروند. عوارض کمبود کربامویل فسفات سنتتاز I ممکن است شامل تاخیر رشد و عقب ماندگی ذهنی باشد.

 آمونیاک می تواند با مکانیسم های مختلف منجر به آسیب مغزی گردد، یکی از مهمترین آنها ادم مغزی با افزایش گلوتامین است. نقش خاص آمونیاک، گلوتامات و گلوتامین در ادم مغزی هنوز در حال بررسی است.

 آسیب ناشی از هیپرآمونمیای حاد در دوران کودکی شبیه آنچه در حوادث هیپوکسی ایسکمی و یا سکته مغزی دیده می شود است و مناطق آسیب پذیر قشر کورتکس مغز است.

تشنج در هیپرآمونمیای حاد شایع است و ممکن است از آسیب مغزی ناشی شود. یافته های اخیر نشان می دهد  که این تشنج ها ممکن است در طول افزایش گلوتامین حتی قبل از اینکه سطح آمونیاک حداکثر شود، دیده شود. در بعضی از افراد مبتلا، علائم و نشانه های کمبود کربامویل فسفات سنتتاز I ممکن است شدت کمتری داشته باشد و تا مدتها ظاهر نشود.

درمان هیپر آمونیای نوع 1:

بسته به وضعیت بالینی و سطح آمونیاک خون، گام منطقی اول کاهش مصرف پروتئین و تلاش برای حفظ میزان مصرف انرژی است. شروع تزریق داخل وریدی 10٪ گلوکز و لیپید. بنزوات سدیم و فنیل سدیم ممکن است مفید باشد. آرژینین معمولاً با بنزوات و فنیل استات تجویز می شود.

در بیماران با سطوح آمونیاک بسیار بالا، درمان سریع با همودیالیز توصیه شده است و متخصصین بیماری های متابولیک باید مراقبت های طولانی مدت را با پیگیری های مکرر انجام دهند.

تشخیصهیپر آمونیای نوع 1:

تست های بیوشیمیایی

افزایش غلظت آمونیاک پلاسما اغلب اولین غربالگری آزمایشگاهی در بسیاری از اختلالات سیکل اوره است. غلظت آمونیاک پلاسما در حد 150 میکرو مول بر لیتر یا بالاتر که همراه با یک شکاف طبیعی آنیون بوده و غلظت گلوکز پلاسما طبیعی است، نشانه مشخصی از اختلالات چرخه اوره است.

پس از اندازه گیری غلظت آمونیاک، برای مشخص کردن نوع اختلال چرخه اوره، اگر غلظت سیترولین و آرژینین پایین باشد، به احتمال زیاد اختلال CPS1 یا کمبود کوفاکتور  NAG وجود دارد.

فعالیت آنزیم

اگر تست مولکولی در دسترس نباشد، اختلالات چرخه اوره می تواند با بررسی فعالیت آنزیم تشخیص داده شود:

به عنوان مثال کمبود CPS1، یا کمبود NAGS در هپاتوسیت ها

تست ژنتیک مولکولی

تست ژنتیک مولکولی روش اصلی تشخیص برای تمام اختلالات  UCD است. تست مولکولی جایگزین اندازه گیری فعالیت آنزیم شده است. با این حال، آزمایش آنزیمی برای بیشتر اختلالات در دسترس است.

 

غربالگری نوزادان برای هیپر آمونیای نوع 1

پنل های غربالگری جدید در ایالات متحده با استفاده از اسپکترومتری جرمی ، غلظت های غیرطبیعی آنالیت های مرتبط با این اختلالات را تشخیص می دهند. با این حال، حساسیت و ویژگی غربالگری این اختلالات در کشورهای مختلف متفاوت است.

شیوع هیپر آمونیای نوع1 :

اگرچه مطالعات جمعیتی در مورد این بیماری های چرخه اوره کم است اما به طور کلی شیوع نقص های ژنتیکی چرخه اوره در حدود 46000 _ 1:30000  تولد است. شیوع دقیق CPS1 نا مشخص است اما در برخی از جمعیت ها تخمین زده شده است به طور مثال1:62000 در ایالات متحده آمریکا، 1:800000 در ژاپن و 1:539000 در فنلاند

 

1.   Fekete, K. and T. Decsi, Long-chain polyunsaturated fatty acids in inborn errors of metabolism. Nutrients, 2010. 2(9): p. 965-74.

2.  Levy, P.A., Inborn errors of metabolism: part 1: overview. Pediatr Rev, 2009. 30(4): p. 131-7; quiz 137-8.

3.   Aquaron, R., Alkaptonuria: a very rare metabolic disorder. Indian J Biochem Biophys, 2013. 50(5): p. 339-44.

4.   Introne, W.J. and W.A. Gahl, Alkaptonuria, in GeneReviews((R)), M.P. Adam, et al., Editors. 1993: Seattle (WA).

5.   Mistry, J.B., M. Bukhari, and A.M. Taylor, Alkaptonuria. Rare Dis, 2013. 1: p. e27475.

6.  Grosicka, A. and E.J. Kucharz, Alkaptonuria. Wiad Lek, 2009. 62(3): p. 197-203.

7.   Blackburn, P.R., et al., Maple syrup urine disease: mechanisms and management. Appl Clin Genet, 2017. 10: p. 57-66.

8.   Strauss, K.A., E.G. Puffenberger, and D.H. Morton, Maple Syrup Urine Disease, in GeneReviews((R)), M.P. Adam, et al., Editors. 1993: Seattle (WA).

9.    Kruger, W.D., Cystathionine beta-synthase deficiency: Of mice and men. Mol Genet Metab, 2017. 121(3): p. 199-205.

10.   Huang, R.F., et al., Folate depletion and elevated plasma homocysteine promote oxidative stress in rat livers. J Nutr, 2001. 131(1): p. 33-8.

11.   Foschi, F.G., et al., Urea cycle disorders: a case report of a successful treatment with liver transplant and a literature review. World J Gastroenterol, 2015. 21(13): p. 4063-8.

12.    Martinez, A.I., et al., Genetic, structural and biochemical basis of carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency. Mol Genet Metab, 2010. 101(4): p. 311-23.

13.   Rapp, B., et al., Genetic analysis of carbamoylphosphate synthetase I and ornithine transcarbamylase deficiency using fibroblasts. Eur J Pediatr, 2001. 160(5): p. 283-7.

14.  Haberle, J., et al., Molecular defects in human carbamoy phosphate synthetase I: mutational spectrum, diagnostic and protein structure considerations. Hum Mutat, 2011. 32(6): p. 579-89.

15.   Ah Mew, N., et al., Urea Cycle Disorders Overview, in GeneReviews((R)), M.P. Adam, et al., Editors. 1993: Seattle (WA).