نظریه دیگر این است که آنتی بادی های ضد تیروئید نشان دهنده استعداد ابتلاء به بیماری های خـود ایـمنی هسـتند که بعـدها منجر به سقـط می شوند. جالب اینکه آنتی بادی های ضد تیروئید در 45% از بیماران مبتلا به لوپوس وجود دارد.در مطالعه ای دیگر مشخص شـد کـه 70/8% از بیمـاران دارای سقـط های مکـررنا معـلوم (RSA) دارای اتوآنتی بادی های مختلف هستند که موجب شد

محققین این گونه نتیجه گیری کنند که بیماران دارای نازایی نامعلوم و RSA از فعالیت پلی کلونال سلولهای B رنج می برند. آنتی بادی های ضد تیروئید علامتی از عملکرد غیر طبیعی سلول T هستند. افزایش معنی دار سلولهای T اندومتر و IFN-y ترشحی در زنان نابارور دارای آنتی بادی های ضد تیروئید گـزارش شده است.می توان این گونه فرض کرد که بیماران دارای آنتی بادی های ضد تیروئید می توانند بعنوان سندرم اختلالات تولید مثل خود ایمن (RAFS) طبقه بندی شوند. بیماران دارای RAFS باید از نظر ایمونولوژیک بررسی شوند.این بررسی شامل آنتی بادی های بلوک کننده، پانل های ANA و APA، تعداد و عملکرد سلولهای NK ،تعیین ژنوتیپ DQ آلفا و جهش های ژنی منجر به ترومبوفیلی ارثی، می باشد.

درمان برای آنتی بادی های ضد تیروئید:

در بیماران داوطلب IVF دارای آنتی بادی های ضد تیروئید، از تزریـق داخـل وریـدی ایمنوگلوبولین (IV Ig) قبل از انجام IVF برای درمان استفاده می شود.این درمان برای آنتی بادی های ضد تیروئید در بیماران دارای سقط مکرر اختصاصی نیست و در دیگر اختلالات نیز کاربرد دارد.

ایمونوفنوتیپ ها:

سلولهای کشنده طبیعی(NK Cell) و سلولهای B کشنده سیستم ایمنی متشکل از بیش از 30 نوع گلبول سفید است که عبارتند از: نوتروفیل، مونوسیت و لنفوسیتها. لنفوسیتها خصوصاً سلولهای B (تولید کنندگان آنتی بادی) و سلولهای T (مهاری و کمکی) و سلولهای کشنده1 (NK) شدیداً در ایمونولوژی تولید مثل مورد توجه قرار گرفته اند. منظور از ایمنوفنوتیپ تعیین نسبی سلولهای T، B و NK در جریان خون است.

بررسی ایمنوفنوتیپ شامل نشاندار کردن یک نمونه خون با رنگهای فلورسنت که برای مارکرهای خـاص هـر رده لنفوسیتـی اختـصاصی هسـتنـد می باشد، برای مثال CD4 برای سلولهای Tکمکی و CD56 برای سلولهای NK. سپس نمونه در یک دستگاه فلوسایتومتر قرار داده می شود که در آن سلولها از طریق جریان نازکی از مایع هدایت شده و یک شعاع نازک لیزر آرگون به آن تابیده می شود تا رنگها برانگیخته شده و منجر به بازتابی نور فلورسنت شود.شدت فلورسنت به وسیله لامپ های الکترونیک اندازه گیری شده و به صورت دیجیتال ثبت می شود و توسط کامپیوتر درصد زیر گروههای مختلف سلولهای لنفوسیتی اندازه گیری می شود.یـک زیـرگـروه خاص سـلولهـای (CD56 - CD16- CD3) NKدر جفت وجود دارد که رشد سلولی، ترشح مولکول های محرک رشد برای جفت و کاهش پاسخ های ایمنی موضعی مادری در سد مادری – جفتی را توسعه می دهد. در مقابل این گروه از سلولهای NK، گروه دیگری از این سلولـها (+CD56 - CD16- CD3) وجـود دارد که زمـانی که با 2 - IL تحـریـک می شوند بـرای تروفوبلاسـتهای جفتـی کشنـده اند.سلولـهای مذکـور TNF-a را ترشـح می کننـد که به جفـت آسیب می رساند.زنانی که دارای بیش از 20% سلولهای +CD56 + NK CD16 هستند حتی در صورتیکه تحت درمانهای ایمونولوژیک (ایمنی سازی با سلولهای پدری، پردنیزولون، آسپرین و هپارین ) باشند دارای خطر سقط جنین می باشند.در گروهی از زنان که چندین IVF ناموفق داشته اند این احتمال وجود دارد که TNF-a ترشح شده به مقداری می رسد که از لانه گزینی و تشکیل اولیه جفت که برای ادامه روند IVF ضروری است جلوگیری کرده و مانع حاملگی می شود.

 

سلولهای T خون محیطی:

سلول‌های T بوسیله بیان مارکرهای سطحی و ظرفیت تولید سیتوکین شان تشخیص داده می‌شوند. مطالعات انجام شده روی زنانی که سابقه سقط مکرر دارند نشان می‌دهد که سلول‌های T احتمالاً در پاتوژنز سقط های مکرر دخیلند. هنگامی که سطح سلول‌های T CD در سه ماهه اول حاملگی در زنانی که سقط داشته‌اند با زنانی که نوزاد سالم به دنیا آوردند مقایسه شد سطح آنها بطور معنی ‌ داری کاهش داشت. با اینکه مکانیسم دقیق این حالت مطالعه نشده ولی نشان داده شده که کاهش جمعیت سلول‌های T CD در زنانیکه یکبار سقط داشته‌اند موجب افزایش سلول‌های T CD و یا سلول‌های TCDمی‌شود. افزایش جمعیت‌های سلولی وابسته با نقص حاملگی در زیر توصیف شده است.حاملگی موفق یک پدیده وابسته به سیتوکین‌های Th2 است. با اینکه مطالعات کمی در این زمینه وجود دارد ولی نشان داده شده که بین ایمنی نوع Th1 و نقص حاملگی ارتباط وجود دارد. درصد سطح سلول ‌های(CD4+/CD3+) در زنان مبتلا به RSA نسبت به زنانیکه باروری طبیعی دارند متفاوت است. مطالعات دیگر نشان داده که در زنان مبتلا به RSA سلـول‌های افـزایـش دارنـد. سلـول‌های (CD3+/CD4+ Th بوسیـله الـگوی تولید سیتـوکین هاشان به دو گروه Th1/Th2 تقسیم می شوند. هنگامیکه نسبت این سلول‌ها (Th1/Th2) تعیین شد در زنانی که سابقه سقط مکرر داشتند نسبت (Th1/Th2 ) در مقایسه با کنترل‌های طبیعی بطور معنی‌داری افزایش داشت.

الگوی تولید سیتوکین سلول‌های CD3+/CD8+به موازات سلول‌های CD3+/CD8+است. نسبت سلول‌های CD3+/CD8+/TNF-α به سلول‌های CD+/C D+/IL10 در مقایسه با کنترل‌های طبیعی بطورمعنی‌داری بالا بود. لنفوسیتهای T مهارکننده در زنانی که نقص حاملگی داشتند در مقایسه با گروه کنترل کمتر بودند.این مطالعه تأیید کرد که پاسخ‌های ایمنی Th1 در لنفوسیتهای خون محیطی زنانی که سقط مکرر و یا نقص در لانه گزینی داشتند بالاتر بود که شاید انعکاس مداخله سیتوکین‌های Th1 باشد. درصد سلول‌های T تنظیمی در خون محیطی بیمارانی که سابقه سقط مکرر داشتند کمتر از زنان غیرحامله یا حامله است.درباره نحوه عمل سلول‌های T تنظیمی توضیحات بسیاری وجود دارد :

یکی از آنها واکنش متقاطع آنها با سلولهای دندرتیک نابـالغ و القای بیـان اندول آمیـن 2 و 3 دی اکسیـژناز (IDO) در آنهاست.IDO یک آنزیم القاکننده IFN-γ است که سطح تریپتوفان را کاهش می‌دهد و در کنترل پاسخ‌های ایمنی و القای تحمل محیطی نقش دارد.واکنش متقابل سلول‌های T تنظیمی از طریق CTLA با لیگاند B7 روی DC موجب تولید IDO شده و متعاقباً تکثیر سلول T را مهار می‌کند.

درمان ایمنوفنوتیپ ها:

زنانی که دارای سلولهای NK افزایش یافته هستند کاندید دریافت IVIG هستند. میزان IVIG معادل mg/kg/day 400 برای سه روز متوالی در هر ماه می باشد تا زمانی که سلولهای NK به حد طبیعی برسد یا تا هفته 28 حاملگی. در چندین مطالعه اتوآنتی بادی های ضد فسفولیپید و اپی توپهای هسته ای بعد از درمان با IVIG کاهش یافته است.چندین محقق از داروی Enbrel – یک مهار کننده TNF-α به علاوه IVIG استفاده نمودند. هنوز اطلاعات کافی در مورد ارزیابی اثر بخشی درمان با Enbrel وجود ندارد.

موفقیت در درمان:

اخیراً مطالعه ای بر روی زنان تحت درمان با IVIG انجام شد که دارای 80% موفقیت بود، این افراد حتی با وجود انجام انواع روشهای ایمونوتراپی (ایمنی سازی با لکوسیتهای پدری، آسپیرین، هپارین و پردنیزولون) سابقه سقط و یا IUGR داشتند.

نقش ژنهای سازگاری نسجی(MHC) در حاملگی:

در یک حاملگی واحد جفتی – جنینی بعنوان یک پیوند نیمه خودی در نظر گرفته می شود زیرا آنتی ژنهای HLA پدری برای مادر بیگانه هستند. سیتوتروفوبلاستهای خارج ویلی مولکول های HLAکلاس I غیر کلاسیـک را بیـان می کنند مانند HLA G و HLA E.علاوه بر این، بیان مولکولهای کلاس I خصوصاً HLA-C در این سلولها حتی قبل از لانه گزینی کاهش دارد. اهمیت این مسئله احتمالاً حفظ توفوبلاست از لیز سلولی است. HLA G سلولهای NK را مهار کرده و عملکرد سلولهای T را نیز تنظیم می کند. ایزوفرم محلول HLA G1 فعالیت سلولهای TCD4 و TCD8 را کاهـش می دهد.از طرفی تشابه آنتی ژنهای HLA A و HLA DQ و HLA B در زوج هایی که سقط مکرر دارند بیش از سایرین است، این تشابه در ژنهای HLA DQ از اهمیت بیشتری برخوردار است.

تعیین ژنوتیپ DQα:

HLA II در سطح گلبول های سفید وجود دارد و شامل DQ و DR است. هر مولکول HLA از یک بخش A یاαو یک بخش B یا β تشکیل شـده است. محققـان به این نتیجـه رسیـده اند که مادرانـی که HLA DQα DQ A یا DQ B سازگار با جنین هایشان را دارند تا حد زیادی به سقط قبل از هفته هشتم حاملگی مستعد هستند. مطالعات دیگری نشان داده که در مادرانی که DQ سازگار با جنین شان دارند، بیماری های خود ایمن مانند آرتریت روماتوئید و سندرم APA در ابتدای بارداری تشدید می شود. اغلب زوج هایی که اشتراکات HLA زیادی دارند فاقد APCA (Anti paternal cytotoxicity anti body ، آنتی بادی ضد ایدیوتیپ (Ab2) و آنتی بادیهای بلوک کننده ضد واکنش مخلوط لکوسیتی(MLR-BF) دارنـد. افزایش فعالیت سلولهای Th1 و NK از دلایل اصلی ایمونولوژیک سقطهای مکرر خود به خودی(RSA) هستند.این واکنش ها ممکن است با آنتی ژنهای HLA یا پیوستگی ژنی آنها با ژنهای کمپلمان و یا α- TNF ارتباط داشته اند.در این شرایط درمـان های مناسب بـرای بیماران می تـواند از رونـد خود ایمنی که منجر به سقطهای دیگر می شود جلوگیری کند.

ترومبوفیلی ارثی:

این بیماری گروهی از اختلالات ژنتیکی مسیر انعقاد خون را شامل می شود که منجر به تشکیل غیر طبیعی لخته خونی (ترومبوز) می شود. در یک مسیر رایج این اختلال، در برابر یک آنتی کواگولانت طبیعی بنام پروتئین فعال شده C مقاومت ایجاد می شود. در چندین مطالعه نشان داده شده که این بیماری ها موجب اختلالات عروقی می شود که نتیجه آن سقط، مرگ درون رحمی جنین، پری کلامپسیا و سندرم HELLP است.

زنانی که از نظر ژنتیکی مستعد ابتلا به بیماری ترومبوفیلی ارثی هستند در مقایسه با افراد طبیعی 2 تا 14 بار بیشتر اختلالات عروقی منجر به سقط را تجربه می کنند. جهش در سه ژن اصلی موجب ترومبوفیلی ارثی می شود:

1-جهش فاکتور V لیدن2-جهش در ژن G 20210 فاکتور II (پروترومبین)3-جهش در MTHFR که موجب هیپرهموسیستئینمیا می شود.معمولترین علت مقاومت به APC جهش نقطه ای در ناحیه فاکتور V است که فاکتور V لیدن نامیده می شود. این شایعترین نوع ترومبوفیلی ارثی است که در جمعیت قفقازی 16% شیوع دارد. در 60% بیمارانی که در طول بارداری تشکیل ترومبوز داشتند و نیز عامل اصلی ایجاد لخته در اثر استفاده از روش های پیشگیری از حاملگی این جهش وجود دارد.جهش در ژن پروترومبین(فاکتور II) در حدو 7/8% از زنانی که بدلیل نقص مسیر انعقادی دچار سقط جنین شده بودند مشاهده شده است. فاکتور II یکی از عوامل اصلی مسیر انعقاد خون در انسان است.هموسیستئین به طور طبیعی به میـزان کم در خون وجـود دارد، این ماده از متیونیـن موجود در رژیـم غذایی مشتق می شود. یک جهش در ژن آنزیم متیلن تتراهیدروفولات ردوکتاز (MTHFR) منجر به تشکیل مقادیر زیاد هموسیستئین در خـون می شـود.ایـن شرایط هیپرهموسیستئیـنمیا نامیـده می شود که موجـب تشکیل لختـه های سخت در شریان ها (حتی در بچه ها) می شود.کمبود ویتامین B6 ، B12 و اسید فولیک این اختلال را تشدید می کند.. زنانی که برای جهش در ژن MTFHR هموزیگوت هستند (هر دو آلل دارای جهش است) دو برابر بیش از سایرین در خطر برای سقط هستند.