کمبود اسید لیپاز لیزوزومی (LAL-D) یک بیماری نادر، اتوزومی مغلوب است که در درجه اول با انباشت استر کلسترول و تری گلیسیرید در کبد و طحال مشخص می شود، اما به مرور زمان دیگر اعضای بدن نیز درگیر می شوند. LAL-D بیماری شناخته شده ای نیست، همین امر منجر به تاخیر در تشخیص می شود و اغلب با بیماری های شایع تر با علائم بالینی و آزمایشگاهی مشابه ، از قبیل هیپرکلسترولینمیای خانوادگی هتروزیگوت و بیماری کبد چرب غیر الکلی NAFLD اشتباه گرفته می شود.

نقص آنزیم LAL-D ، مانند سایر اختلالات ذخیره سازی لیزوزومی در سراسر طول زندگی از ابتدای تولد تا بزرگسالی وجود دارد. کسانی که در سال اول زندگی علائم را بروز می دهند، به عنوان بیماری ولمن شناخته شده بودند، در حالی که کسانی که در دوران کودکی علائم را بروز می دهند،  به عنوان بیماری ذخیره سازی کلسترول استر شناخته می شدند.

این بیماری در نوزادان مبتلا به سوء تغذیه شدید، کلسیفیکاسیون آدرنال، hepatosplenomegaly  در طی چند ماه اول زندگی به سرعت مشخص شد.

 

شیوع بیماری ولمن:

شیوع دقیق این اختلال کاملا مشخص نیست ولی احتمال داده می شود که بین  1:40,000 تا 1:300000 تولد است. نوزاد مبتلا به (LAL-D) در طی 12 ماه می میرد. کمبود LAL ممکن است در افراد قوم ایرانی-یهودی رایج باشد.  یک مطالعه نشان می دهد که میزان شیوع آن در جمعیت یهودیان ایرانی 1 در4200 نفر است.

 

تاریخچه بیماری ولمن:

در سال 1956، دکتر Wolman همراه دو پزشک دیگر، اولین مطالعه خود را در مورد فردی که با  کمبود LAL  از نژاد ایرانیان یهودی متولد شده بود منتشر کردند. 12 سال بعد یک مطالعه  بر روی یک پسر بزرگتر منتشر شد که اولین مورد مطالعه LAL-D بود.

 

ژنتیک بیماری ولمن:

LAL-D یک بیماری اتوزوم مغلوب است که به دلیل جهش در کروموزوم 10q23.2  به وجود می آید. تاکنون  بیش از 40 جهش در از دست رفتن عملکرد این آنزیم شناسایی شده اند.

لیپاز اسید لیزوزومی (LAL) نقش کلیدی در متابولیسم لیپید در همه سلول ها دارد. LAL تنها لیپاز موجود در لیزوزوم است که کلسترول استرها و تری گلیسیرید را هیدرولیز می کند. پس از هیدرولیز با LAL، کلسترول آزاد و اسیدهای چرب از لیزوزوم خارج می شوند تا وارد سیتوپلاسم شود. این محصولات نقش مهمی درهموستاز کلسترول برعهده دارند. کلسترول آزاد با عوامل رونویسی (پروتئین های متصل شونده به عناصر تنظیم کننده  استرول (SREBPs) برای تولید کلسترول داخل سلولی تعامل می کند. همان طور که کلسترول آزاد داخل سلولی افزایش می یابد، تنظیم مقادیر گیرنده های LDL به وسیله SREBP-2 کاهش می یابد و LDL کمتری وارد سلول می شود. علاوه بر این، مهار هیدروکسی متیل گلوتاریل کوآنزیم A( (HMG-CoA ردوکتاز منجر به کاهش تولید کلسترول و همچنین باعث تحریک آسیل-کلسترول آسیل-ترانسفراز (افزایش استرفیکاسیون کلسترول را به دنبال دارد) می شود. در نهایت افزایش اسید چرب درون سلولی منجر به مهار تولید تری گلیسیرید و فسفولیپید و کاهش سنتز اسید های چرب  می شود. روند اثر گذاری به صورت زیر است.

• کمبود LAL باعث کاهش هیدرولیز استر کلسترول و تری گلیسیرید

• عدم توانایی کلسترول و اسیدهای چرب آزاد برای ترک لیزوزوم

• کاهش کلسترول سیتوزول

• تنظیم جبران کننده در مسیر سنتز کلسترول (فعالیت HMG CoA ردوکتاز)

• افزایش اندوسیتوز توسط افزایش گیرنده های LDL می شود

• افزایش تولید آپولیپوپروتئین B و لیپوپروتئین بسیار کم چربی (VLDL-C)

Dyslipidemia دیده شده در افراد مبتلا به LAL-D با کلسترول بالا، LDL-C بالا و پایین(HDL-C 1) مشخص می شود.

 

علائم بالینی بیماری ولمن:

علائم LAL-D ناهمگن هستند و به زمان  شروع علائم بالینی بستگی دارد.

• زمان تولد: طبیعی.

• دوران نوزادی و شیرخوارگی: علائم بیماری در چند هفته اول زندگی شروع می‌شود. شیرخوار به مدت ۲ تا ۷ هفته طبیعی بنظر می‌رسد، سپس دچار اسهال و استفراغ، اختلال رشد، اتساع شکم، لاغری شدید، زردی در برخی از بیماران، تب پائین، بزرگی شدید کبد و طحال حتی در هفته اول زندگی، بزرگی و کلسیفیه شدن غدد فوق کلیه، کم خونی که تا ۶ هفتگی بارز می‌شود، تاخیر تکامل روانی حرکتی، ضعف، کاهش یا افزایش رفلکسهای تاندونی و کاهش گلوکز خون می‌شود. معاینه عصبی بیمار و هشیاری طبیعی می‌باشد. اغلب بیماران تا ۶ ماهگی می‌میرند.

• دوره کودکی یا بزرگسالی: بیماری ذخیره کلستریل استر در دوره کودکی یا بزرگسالی دوره تدریجی تری دارد و با بزرگی کبد یا بزرگی کبد و طحال تظاهر می‌کند. در این بیماران دل درد راجعه، خون‌ریزی مکرر از بینی یا روده، نارسایی حاد یا مزمن کبد در تعداد کمی از بیماران، زردی، افزایش چربیهای خون و کلسترول پلاسما و کمبود فاکتورهای انعقادی ۲ و ۵ مشاهده می‌شود. بطور کلی دوره بیماری در این بیماران بسیار خوش‌خیم تر می‌باشد.

روش تشخیص بیماری ولمن:

• بررسی آنزیم: در فیبروبلاستها و گلبول‌های سفید.

• پلاسما: کلسترول و چربیها پائین یا طبیعی.

• سرم در وضعیت ناشتا: هیپرلیپیدمی.

• خون: سدیمانتاسیون احتمالاً بالا، آزمونهای عملکرد کبدی احتمالاً غیرطبیعی.

• آسپیراسیون مغز استخوان: سلول‌های هیستیوسیت بزرگ کف آلود.

• خون محیطی: واکوئل دار بودن نوتروفیلها.

 

درمان بیماری ولمن

در این بیماران پیوند مغز استخوان ممکن است موفقیت‌آمیز باشد. جهت کاهش تولید کلسترول و آپولیپوپروتئین B از مهارکننده‌های هیدروکسی متیل گلوتاریل کوآ ردوکتاز استفاده می‌شود.

 

تشخیص قبل از تولد بیماری ولمن

بررسی آنزیم در آمنیوسیتهای کشت شده.