عوامل محیطی مرتبط با بیماری های خودایمن

عوامل عفونی

ویروسها، باکتری ها و انگل ها به عنوان محرک های احتمالی بیماری های خود ایمن مطرح هستند و از طرفی آن ها ممکن است عملکرد ایمنی را طوری تنظیم کنند که احتمالا از پیشرفت بیماری خودایمن جلوگیری کنند. در واقع، "فرضیه بهداشت" مطرح می کند که افزایش اخیر بیماری های خود ایمنی در کشورهای پیشرفته ممکن است مربوط به محیط اولیه زندگی باشد که نسبتا در آن کمبود فلور میکروبی وجود دارد.

در حالی که گزارشات زیادی پیشرفت بیماری های مختلف خودایمن را پس از عفونت مطرح می کنند، تعداد کمی از مطالعات اپیدمیولوژیک این موضوع را مورد توجه قرار داده است. تحقیقات افزایش ریسک آرتریت روماتوئید و SLE بعد از بعضی عفونت ها مانند ویروس اپیشتن بار (EBV)، سیتومگالوویروس (CMV) و ویروس هرپس به دلیل وجود آنتی بادی ها نسبت به اجزای مختلف ویروسی در سرم را مطرح کرده اند.

 شواهدی مانند افزایش وجود آنتی بادی ها به پپتیدهای ویروسی و توانایی تکثیر بیشتر ژنوم EBV به وسیله PCR در افراد دچار بیماری های خودایمن در مقایسه با موارد کنترل و شباهت های بین تولیدات ژن های EBV با اتوآنتی ژن ها حاکی از آن است که EBV با بیماری های خودایمن مرتبط است.

پاروویروس B19 یک پلی آرتریت ری اکتیو ناپایدار را می تواند تحریک کند، اما چندین تحقیق نیز نشان داده اند که پاروویروس ممکن است یک عامل اتیولوژیک در بیماری های خودایمن باشد. در بچه ها با شروع حاد آرتریت، آن هایی که آنتی بادی IgM علیه پاروویروس B19  دارند، به آرتریت مزمن غیر قابل تشخیص از آرتریت روماتوئید جوانان مبتلا می شوند، در حالی که بچه هایی که آنتی بادی IgM علیه پاروویروس B19 ندارند بیماری آن ها به سمت فرم مزمن جوانان نمی رود. اما در یک تحقیق دقیق در مورد درماتومیوزیت جوانان، محققان نتوانستند افزایشی در آنتی بادی های IgG سرم علیه پاروویروس B19 پیدا کنند.

تکنولوژی های غربالگری جدید مولکولی و ایمنی برای ارزیابی تعداد بیشتری از بیماری های خودایمن به طور سریع و مؤثر باید به وجود آیند که بررسی های قطعی تری را در رابطه با نقش بیماری زا بودن عفونت ها نشان دهند.

 

داروها

داروها جزو شناخته شده ترین و اغلب گزارش شده ترین عوامل مرتبط با بیماری های خودایمن هستند (جدول 4). با این حال لزوما این طور نیست که داروها بیشتر از سایر مواد شیمیایی منجر به خودایمنی می شوند. بلکه به نظر می رسد استفاده گسترده و پیگیری داروها توسط بسیاری از جمعیت ها، نظارت منظم سیستم های گزارش دهی حوادث ناگوار در بسیاری از کشورها، توجه بیشتری را روی داروها معطوف کرده است. صدها دارو در گزارش های موردی یا سری مرتبط با تعدادی از بیماری های خودایمن بوده اند، اما هنوز تعداد کمی از آن ها دارای معیارهای توافقی که در بالا توصیف شده بود هستند تا امکان حذف آن ها از بین عوامل خطرزا وجود داشته باشد. هردو عوامل شیمیایی و بیولوژیکی به کار رفته در داروها با بیماری های خودایمن مرتبط هستند.

به نظر می رسد اختلالات شبه-لوپوس شایع ترین شرایطی است که بعد از استفاده از دارو پیشرفت می کنند. این ها اغلب به وسیله اتوآنتی بادی های علیه هیستون و DNA تک رشته ای، به جای DNA دو رشته ای که اغلب در لوپوس ایدیوپاتیک  دیده می شود، مشخص می شوند. تفاوت لوپوس مرتبط با دارو با لوپوس ایدیوپاتیک در دارا بودن آرتریت مکرر و درگیری کلیوی و نورولوژیکی کمتر و داشتن عوامل خطرزای ژنتیکی متفاوت است. بسیاری از موارد اختلالات مرتبط با دارو اغلب از لحاظ بالینی، سرولوژیکی یا خصوصیات ژنتیکی با فرم ایدیوپاتیک فرق می کنند. با این وجود، اطلاعات در این باره بسیار محدود بوده و مثال هایی از این که موارد مرتبط با دارو از موارد ایدیوپاتیک متفاوت نیستند نیز وجود دارد.

عوامل شغلی

بر اساس اطلاعات تجربی و اپیدمیولوژیک، تعداد زیادی از آسیب های شغلی مرتبط با بیماری های خودایمن است (جدول 5). سیلیکون، حلال ها، آفت کش ها و اشعه ماوراء بنفش بخشی از آن ها هستند. در تحقیقات، ارتباط قوی بین گرده سیلیکون و آرتریت روماتوئید، لوپوس، اسکلرودرما و گلومرولونفریت مرتبط با آنکا (آنتی بادی علیه سیتوپلاسم نوتروفیل ) گزارش شده است.

ارتباطات ضعیف تر معمولا با حلال ها (در اسکلرودرما، بیماری بافت پیوندی تمایز نیافته و مولتیپل اسکلروزیس) و عوامل کشاورزی یا آفت کش ها ( د رآرتریت روماتوئید) دیده شده است.

ارزیابی نقش عوامل شغلی در بیماران دارای یک سری اشکالات است که عبارتند از:

 1) بیومارکرهای محدودی برای اثرات شیمیایی خاص وجود دارد و هیچ یک از آن ها اثرات تجمعی دراز مدت را نگه نمی دارد.

 2) تعداد کمی پرسشنامه عوامل شغلی معتبر و آسان در دسترس وجود دارد.

 3) قدرت محدود مطالعات نسبتا کوچک که منجر به برآورد نادرست خطرات می شود.

4) تلفیق احتمالی چند عامل شغلی که تعیین عامل اولیه ارتباط را مشکل می سازد.

عوامل غیر-شغلی

تعداد زیادی از عوامل غیر شغلی مورد مطالعه قرار گرفته اند و همراهی آن ها با بیماری های خودایمن پیشنهاد شده است (جدول 6). شواهد موجود برای این ارتباطات شامل موارد گزارشی، آزمون های in vitro، مطالعه روی مدل های حیوانی و تحقیقات اپیدمیولوژیک است اما اغلب آن ها هنوز با تحقیق مستقلی حمایت و اثبات نشده اند.

 

مصرف  تنباکو

 کشیدن تنباکو منجر به افزایش خطر آرتریت روماتوئید، بیماری خودایمن تیروئید و بیماری کروهن می شود، اما نتایج متناقض در تحقیقات سیگار و SLE یافت شده است. جالب توجه است که سیگار کشیدن به نظر می رسد مرتبط با کاهش خطر کولیت اولسراتیو باشد که نشان می دهد که اجزای مختلفی در دود تنباکو ممکن است خطر را برای بیماری های مختلفی در جهات متفاوت و یا با اثرات مختلف در پیش زمینه های ژنتیکی مختلف ایجاد کند.

فلزات سنگین:  فلزات سنگین شامل جیوه، کادمیوم، املاح طلا و بریلیوم با بیماری های مختلفی مرتبط بوده اند که بعضی از خصوصیات خودایمنی را دارا بودند. همچنین در مدل های حیوانی به طور متقاعد کننده ای پاسخ های التهابی و خودایمنی به این ترکیبات نمایش داده شده است که به نظر می رسد در پیش زمینه های ژنتیکی مختلف متفاوت هستند.

 

واکسن ها

 نقش واکسن ها در تعدادی از بیماری ها بحث برانگیز است. به دلیل این که آن ها پروتئین های خارجی هستند که اغلب با ادجوانت ها (ترکیبات شیمیایی یا بیولوژیک) به داخل ماهیچه برای تحریک پاسخ ایمنی تزریق می شوند. عوارض جانبی مرتبط با سیستم ایمنی دور از انتظار نخواهد بود. کمیته مشورتی در زمینه اقدامات ایمن سازی گزارش داده است که تعدادی از بیماری های خودایمن به دنبال واکسیناسیون های متعدد پیشرفت کرده اند، اما تنها تعداد کمی از آن ها به نظر می رسد با بیماری مرتبط باشند. این ها شامل آرتریت مزمن بعد از واکسن ویروس سرخجه، پورپورای ترومبوسیتوپنیک بعد از واکسن سرخک، و نوریت براکیال یا سندرم گیلن باره بعد از بعضی واکسنهای کزاز یا آنفولانزا هستند. در حالی که بیماری های دیگر احتمالا توسط واکسیناسیون ایجاد می شوند. همان طور که در گزارش موردی یا مدل های حیوانی پیشنهاد شده است، بیشتر مطالعات اپیدمیولوژیک ارتباطات قابل توجهی نشان نداده اند.

 

تجهیزات پزشکی

 خصوصا ایمپلنت های سیلیکونی پستان، عوامل بحث برانگیزی باقی مانده اند که پیشنهاد شده با خودایمنی چندگانه یا اختلالات بافت پیوندی مرتبط هستند. تحقیقات  توسط دعوی های قضایی درگیر در عوارض جانبی ناشی از ایمپلنت های سیلیکون و عدم بررسی مناسب قبل از استفاده اولیه آن ها جلوگیری شده اند. با این وجود، اغلب تحقیقات ارتباط چشمگیری با بیماری های خودایمن متداول پیدا نکرده اند. اما هنوز، بعضی از محققان باور دارند که بیماری های خودایمن نادر و آتیپیک و فیبرومیالژیا به طور کافی مورد تحقیق قرار نگرفته اند. بررسی 37 بیمار دچار بیماری نادر ماهیچه های خود ایمن به نام میوزیت که پس از انواع مختلف ایمپلنت های سیلیکونی به وجود آمد، اختلاف چشمگیری در پیش زمینه های ایمونوژنتیک در مقایسه با 453 بیمار دچار میوزیت بدون ایمپلنت نشان داد. جالب توجه است که ایمپلنت های کلاژن نیز در پیشرفت میوزیت مرتبط بوده اند و گزارش های اخیر از چندین مورد اسکلرودرما بعد از ایمپلنت سیلیکونی پستان نشان می دهد که تحقیقات بیشتری در این زمینه لازم است.

اتفاقات استرس زا

اتفاقات استرس زای زندگی ممکن است پاسخ های ایمنی را از طریق تحریک TNF-α،IL-1 و IL-8 و جلوگیری از تولید TGF-β افزایش دهد. بنابراین، شرایطی که با تغییرات چشمگیر در فعالیت سیستم استرس مرتبط هستند ممکن است محور سیستم ایمنی-نورواندوکرینی و بالانس سیتوکین های سیستمیک مزاحم را تنظیم کرده  و منجر به تغییرات پیش التهابی شود و ایجاد بیماری کند. گزارش ها حاکی از آن اند که اتفاقات مهم استرس زای زندگی پیشرفت تعداد زیادی از بیماری های خود ایمن را موجب می شود.

 

اهمیت تعامل  محیط وژنتیک  در بروز بیماری های خود ایمن

شایع ترین بیماری های انسانی معمولا از تلفیق عوامل خطرزای ژنتیکی و محیطی ناشی می شود و شناخت این تعامل ها برای تعیین عوامل خطرزا و تمرکز روی مسائل پیشگیرنده در سطح فردی حائز اهمیت است. طبیعت آشنای بسیاری از بیماری های پیچیده یک بستر مستعد ژنتیکی را نشان می دهد اما عوامل محیطی و اپی ژنتیکی نیز مهم هستند زیرا در بسیاری از شرایط دوقلوهای تک تخمکی اغلب برای بیماری یک جور نیستند. وقتی ژن ها با اثرات محیطی در تعامل باشند، ممکن است اثرات افزایشی یا چند برابر و یا ممکن است منفی (آنتاگونیستی) داشته باشند. عکس 1 تداخلات ممکنه عوامل محیطی و ژنتیکی که منجر به پیشرفت فنوتیپ خودایمن می شوند را شرح می دهد و نقش عوامل محافظتی ممکنه را تاکید می کند. الگوی پیچیده موروثی اغلب بیماری های انسانی نشان می دهد که تداخلات ژن های غیرمرتبط چندگانه و عوامل محیطی چندگانه برای ایجاد فنوتیپ مورد نیاز هستند.

نشانه های ژنتیکی فنوتیپ های پیچیده عبارتند از :

• این که آلل های مرتبط با ژن های پلی مورفیک به تنهایی برای توسعه بیماری لازم و کافی نیستند.

• این که این آلل ها جهش های شدید و خفیف نیستند بلکه اغلب عملکردی و نسبتا در جمعیت عمومی رایج هستند.

 آمار نشان می دهد که اغلب این آلل ها به دلیل جهش تصادفی و انتخاب مثبت در محیط های گذشته زیاد شده اند، اما همین آلل ها اغلب در محیط فعلی ما که شامل بسیاری از داروها و سایر ترکیبات شیمیایی و همچنین عوامل عفونی است که در طول تکامل انسان وجود نداشتند زیان آور هستند. بنابراین، شناخت عوامل محیطی و اثراتشان همیشه باید همراه با نقش عوامل خطرزای ژنتیکی و محافظتی باشد.

 

عملکرد احتمالی عوامل محیطی که ممکن است باعث ایجاد بیماری خودایمن شود:

عملکرد عوامل محیطی در ایجاد بیماری های خودایمن به میزان کمی شناخته شده است. با این حال، نظریه های مختلفی برای توضیح این که چگونه زینو بیوتیک ها و سایر عوامل ممکن است بیماری ایجاد کنند وجود دارند. اما وجود تنوع در این نظریات خود دلیل ناشناخته ماندن حتی بیماری های مرتبط با محیط زیست که تعریف شده اند دارد. همچنین شواهد نشان می دهند که مکانیسم های پاتوژنیک گوناگون در سندرم های مختلف وجود دارند.

عکس 1. فنوتیپهای احتمالی بیماری های خودایمن ناشی از واکنشهای عوامل مختلف محیطی – ژنتیکی. هر بیماری خودایمن همانطور که شرح داده شد فنوتیپهای چندگانه ای را دارا میباشند که در فرم نامرئی شان بعنوان اختلالات عنصری نامیده میشوند. اینها در اینجا توسط کره ها نشانداده شده اند، که هرکدام توسط ترکیب منحصر بفردی از نشانه ها، علائم بالینی، و ناهنجاری های آزمایشگاهی تعریف خواهند شد. هر اختلال عنصری میتواند ناشی از یک پاتوژن بخصوص باشد که در نتیجه واکنش بین عوامل خطرزای محیطی و ژنتیکی می باشد. هر مربع نشاندهنده ژنوم یک فرد و هر شش ضلعی یک عامل محیطی بخصوص می باشد. همانطور که نشان داده شده است، بعضی ترکیبات ژنوتیپی و عوامل محیطی شامل فنوتیپ بیماری خاصی می باشد، در حالیکه سایر ترکیبات هیچ تأثیری ندارند یا حتی بازدارنده نیز می باشند ( توسط X مشخص شده). RA، آرتریت روماتوئید، SLE، لوپوس اریتماتوز سیستمیک.

درک کلی عملکرد های عوامل محیطی نیاز به در نظرداشتن مفهوم هتروژن بودن در بین بیماری های خودایمن تعریف شده موجود دارد. فرضیه ای که این مشکل را برطرف می کند به عنوان " فرضیه اختلال عنصری" از آن یاد می شود. این مفهوم نشان می دهد که هر بیماری خودایمن، همان طور که در حال حاضر تشخیص داده شده است، حاوی بسیاری از فنوتیپ های پایدار و متمایز است، که در شکل نامعلوم از آن ها به عنوان اختلالات عنصری یاد می شود. در این سناریو، اختلال عنصری به عنوان یک کمپلکس تک علامتی آزمایشگاهی منحصر بفرد تعریف میشود که از یک عامل بیماریزای مشخص که حاصل از ارتباط لازم و کافی عوامل خطرزای محیطی و ژنتیکی است  به وجود آمده باشد. (عکس.1). اگر این مفهوم صحیح باشد، اختلالات عنصری احتمالا پیچیده ترین مطالعات بیماری های امروزه هستند. تعیین اختلالات عنصری باید به طور چشمگیری هوموژن بودن جمعیت تحت مطالعه را افزایش و تعداد افراد مورد نیاز برای مطالعات ژنتیکی، محیطی، پاتوژنیک و درمانی را کاهش دهد. در آینده، تشخیص اختلالات عنصری می تواند باعث جلوگیری از بعضی بیماری ها توسط اجتناب از عوامل خطرزای محیطی یا ژن درمانی و سایر درمان ها برای تصحیح عوامل خطرزای ژنتیکی زیان آور شود. تعریف عوامل محافظتی محیطی و ژنتیکی به اندازه ای اهمیت دارد که با مهار آنها احتمالا میتوان از بیماری جلوگیری نمود.

ایجاد بسیاری از سرطان ها با پیشرفت بیماری های خودایمنی ارتباط دارند. مفهوم اصلی این است که فرآیند بیماری زائی می تواند مراحل متوالی چندمرحله ای را شامل شود که هر مرحله ممکن است وابسته به تأثیرات مراحل قبلی باشد.

نتیجه گیری

شناخت ارتباط عواملی که باعث پیشرفت بیماری خودایمن لازم است چرا که منجر به جلوگیری یا درمان بیماری های خودایمن با روشهای جدید می گردد. برای دستیابی به این مهم، سوالات اساسی را باید جواب داد.

• کدام تعاملات محیط- ژن منجر به کدام سندرم بالینی خاص می شود؟

• چه مکانیسم های بیماری زائی دقیقی مداخله گر می باشند؟

•  آیا هر بیماری خودایمنی، همان طور که ، از یا " اختلالات عنصری" تشکیل شده است؟

• کدام یک از این ها ممکن است توسط پاتوژنز منحصر به فرد حاصل از تعاملات عوامل خطرزای لازم و کافی تعریف شود؟

•  آیا بیماری های خودایمن می توانند بهتر درمان شوند یا حتی از بروز آنها جلوگیری شودرند.

 

 

REFERENCES

1. Bach JF The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N Engl J Med 2002;347(12):911 920

2. WHO Task Group on Environmental Health Criteria. Environmental Health Criteria 236. Principles and Methods for Assessing Autoimmunity Associated with Exposure to Chemicals. 236, 1 324. 2006. WHO Report.