مقدمه

مولتیپل اسکروزیس (MS) یک بیماری التهابی ناشی از فعالیت سیستم ایمنی دستگاه اعصاب مرکزی می باشد. ام اس و بیماری های روماتوئیدی دارای چندین وجه اشتراک می باشند. بین 20 تا 60 درصد بیماران دچار ام اس دارای آزمایش ایمونوفلورسنت مثبت از لحاظ آنتی بادی های ضد هسته ای (ANAs) هستند. همچنین در بیماری های روماتوئیدی از جمله لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE)، یا واسکولیت رگهای کوچک وابسته به آنکا (ANCA) تظاهرات نورولوژیکی متداول بوده و ممکن است مشابه یافته های  موجود در تصاویرMRI و مایع مغزی نخاعی (CSF) در ام اس باشند.

 از آنجاییکه علائم نورولوژیکال ممکن است اولین علائم بالینی بیماری های روماتوئیدی همراه با درگیری سیستم اعصاب مرکزی (RDwCNS; Rheumatic diseases with involvement of the central nervous system) باشد و تغییرات التهابی CSF و ضایعات شبه ام اس در تصاویر MRI شایع است، تشخیص تمایزی بین RDwCNS و ام اس ANA-مثبت مشکل می باشد. علاوه براین، تمایز RDwCNS از ام اس ANA-مثبت برای درمان مناسب لازم و ضروری می باشد. همچنین وجود همزمان بیماری های روماتوئیدی التهابی سیستمیک و ام اس در یک بیمار نیز باید در نظر گرفته شود زیرا هر دو بیماری ریشه خودایمنی دارند و اغلب در بیماران مؤنث دیده می شوند. یکی از روش های تشخیصی اساسی در این بیماران بررسی CSF از طریق کشیدن این مایع از ناحیه کمراست.

واکنش MRZ (MRZR) یک پاسخ ایمنی هومورال چندمنظوره علیه سه ویروس سیستم عصبی می باشد :سرخک (M)، سرخجه (R)، و آبله مرغان (Z) که با استفاده از سه شاخص آنتی بادی (AIs) مربوطه ارزیابی می شود. AI یک پارامتر محاسبه شده برای ارزیابی اینکه آیا آنتی بادی های اندازه گیری شده در CSF در خود مایع مغزی نخاعی تولید شده اند و یا در اصل از خون نشأت گرفته اند می باشد. یک AI بالا (≥1.5) نشانه ای مبنی بر تولید آنتی بادی داخل CNS است در حالیکه یک AI کمتر از 1.5 نشانه سنتز آنتی بادی در سلول های پلاسما بوده که داخل CSF وجود ندارند. در مطالعات ام اس اغلب دو آستانه تعیین کننده AI مثبت (2.0> and 1.5≥) ارزیابی می شود. علاوه براین، متداول است که MRZR-1 مثبت و MRZR-2 مثبت را تشخیص دهیم. یک MRZR-1 مثبت توسط حداقل یک AI مثبت تعریف شده و یک MRZR-2 مثبت توسط حداقل دو AI مثبت از سه AI تعریف می شود. بسیار محتمل می باشد که MRZR مثبت بیانگر فعالیت چندمنظوره سلول های B داخل CNS باشد. همچنین تعیین باندهای الیگوکلونال (OCB)، که یک مارکر بسیار حساس ولی در مقایسه با MRZR با اختصاصیت کمتر برای ام اس است، نشانه دخالت سلول های B در بیماریزایی ام اس می باشد.

شیوع بالای MRZR مثبت در بیماران مبتلا به ام اس و دچار ام اس پیشرونده اولیه توصیف شده است، در حالیکه اهمیت MRZR مثبت در RDwCNS هنوز در گروه های بزرگتر کشف نگردیده است. از آنجاییکه ANA در افراد سالم نیز یافت می شود، غربالگری  ANA مثبت باید با بررسی آنتی ژن های هسته ای قابل استخراج (ENA) انجام پذیرد. بعضی آنتی بادی های علیه ENA برای بیماری های بافت پیوندی (CTD) بسیار اختصاصی می باشند، در حالیکه عدم وجود ENA یا تشخیص انحصاری اتو آنتی بادی های DFS70 در افراد ANA-مثبت از تشخیص یک CTD زمینه ای دیگر پشتیبانی نمی کند. بنابراین آزمایش MRZR همراه با ANA و ENA ممکن است یک روش تشخیصی ارزشمند برای تمایز ام اس از RDwCNS باشد. این مقاله اولین گزارش در مورد ارزش تشخیصی MRZR در ترکیب با تشخیص آنتی بادی های ENA برای تمایز بیماران RDwCNS از ام اس ANA-مثبت در بزرگترین گروه از بیماران RDwCNS است که تاکنون منتشر شده است.

بحث

تشخیص بیماری های روماتوئیدی با درگیری سیستم اعصاب مرکزی یک چالش است خصوصا اگر درگیری CNS اولین یا تنها تظاهرات بیماری باشد. علاوه براین، RDwCNS باید از بیماری های روماتوئیدی همراه با تظاهرات ام اس تمایز داده شوند. لحاظ بالینی، بلکه حتی با استفاده از روش هاس تشخیصی تصویری و بررسی CSF اغلب تمایز RDwCNS از ام اس بطور واضح مشکل می باشد، خصوصا در مراحل اولیه بیماری ام اس و زمانی که اتوآنتی بادی هایی چون ANA در بیماران دچار ام اس وجود دارند.

آنتی بادی های علیه هسته ای، که نشان بیماری های بافت پیوندی هستند، تقریبا در نیمی از گروه بیماران ام اس ما ، با شیوعی در حدود 20 تا 60 درصد، یافت شدند. همچنین آنکا، که لازمه تشخیص واسکولیت های وابسته به آنکا می باشد، در بخش کمی از بیماران ام اس یافت گردید. از آنجاییکه در 10% بیماران ام اس ANA-مثبت آزمایش اتوآنتی بادی های اختصاصی (آنتی ژن های هسته ای قابل استخراج، dsDNA، آنتی بادی های آنتی فسفولیپید، آنتی پروتئیناز 3 یا آنتی بادی های آنتی میلوپرواکسیداز) مثبت گردید، تشخیص ANA همیشه باید شامل هر دو روش ایمونوفلورسنت غیرمستقیم برای غربالگری و ایمونوبلات/الایزا برای تمایز آنتی بادی های علیه آنتی ژن های هسته ای باشد تا بیماران دچار RDwCNS از بیماران ام اس ANA-مثبت تشخیص داده شوند.

تمایز ANA باید شامل آنتی بادی های DFS70 باشد. اگر آنتی بادی های DFS70 منحصرا در یک بیمار ANA-مثبت یافت گردید، مثبت بودن آزمایش ANA شانس بیماری CTD را افزایش نخواهد داد. ما از نظر آماری تفاوت معنی داری بین RDwCNS و ام اس از لحاظ تعداد سلول های CSF ، وجود OCB ها و تولید ایمونوگلوبولین های داخل نخاع پیدا نمودیم اما هیچ یک از این عوامل هنگامیکه بطور انحصاری مورد استفاده قرار گرفتند قادر به تمایز مطمئن ام اس ANA-مثبت از RDwCNS نبود. قبلا نشان داده شده که MRZR مثبت اختصاصیت بالاتری نسبت به وجود OCBs برای تشخیص ام اس دارد، در حالیکه OCBs مثبت حساسیت بالا و اختصاصیت پایین دارد.

در راستای این اطلاعات،  ما OCBs را نسبت به MRZR-1 مثبت با شیوع بیشتری در گروه ام اس، حتی با شیوع نسبی بالایی در گروه RDwCNS پیدا نمودیم. حتی با تلفیق یافته ای MRI، CSF و بالینی تمایز ام اس از RDwCNS می تواند مشکل باشد. بنابراین، تنها ترکیبی از چندین پارامتر تشخیصی که برای ام اس و برای RDwCNS ایجاد شده است، ممکن است منجر به یک الگوریتم تشخیصی با حساسیت و ویژگی کافی برای تشخیص بین هر دو بیماری شود. در حال حاضر MRZR بعنوان یک ابزار تشخیصی ارزشمند برای ام اس در نظر گرفته شده است اما هنوز برای تمایز RDwCNS از ام اس ANA-مثبت بکار گرفته نشده است. بنابراین ما کمک نمودیم تا MRZR را در الگوریتم تشخیصی علاوه بر روشهای تشخیصی که تاکنون وجود دارند (بعنوان مثال OCBs) بگنجانیم. MRZR بیشتر در ام اس مثبت بود تا در RDwCNS، برخلاف اینکه اتوآنتی بادی ها، هایپرگاماگلوبولینمی، و OCBs مثبت در RDwCNS بیشتر شایع هستند. این موضوع مطابق با یافته هایی است که قبلاً در بیماران ام اس به طور مستقل از وضعیت ANA آنها توصیف شده است. خصوصا بهمراه عدم وجود اتوآنتی بادی های اختصاصی علیه آنتی ژن های هسته ای یا فقدان واکنش آنکا علیه PR3 یا MPO ، MRZR-1 از ویژگی و حساسیت بالایی برای تشخیص ام اس برخوردار است. از آنجاییکه اتوآنتی بادی های DFS70، که به رد بیماری های CTDs کمک می نمایند، تنها در 2.5% گروه  ام اس مثبت بودند، این آزمایش دیگر در بیماران ام اس ANA-مثبت از ارزش تشخیصی برخوردار نمی باشد.

سه بیمار مؤنث در گروه RDwCNS واکنش MRZR-2 مثبت داشتند (threshold ≥1.5). در یکی از آنها MRZR حتی وقتی آستانه بیشتر از 2.0 استفاده شد مثبت باقی ماند، که رد وجود همزمان SLE و ام اس را مشکل ساخت. متاسفانه تشخیصهای CSF، آزمایشات الکتروفیزیولوژیکال، MRI، و الگوی تظاهرات بالینی غیر نورولوژیکی برای رد ام اس در این بیمار کافی نبود. بعنوان نتیجه گیری، ما MRZR مثبت را در تعداد زیادی از بیماران ام اس ANA-مثبت و در مقابل در تعداد بسیار کمی از بیماران RDwCNS  مشاهده نمودیم. بنظر می رسد MRZR حساسیت کمتری داشته باشد اما از OCBs اختصاصیت بیشتری برای تشخیص ام اس دارد. خصوصا وقتی اتوآنتی بادی های خاصی حضور ندارند، یک MRZR مثبت اختصاصیت بالا و حساسیت خوبی را ارائه می دهد. بنابراین، ما هر دو آزمایش MRZR و غربالگری اتوآنتی بادی برای ENA را بعنوان پارامترهایی علاوه بر پارامترهای تعیین شده همچون OBC در الگوریتم تشخیصی برای تمایز RDwCNS از ام اس ANA-مثبت توصیه می نماییم.