دسته بندی مطالب

غربالگری سلامت جنین غربالگری سلامت نوزادان غربالگری و پیشگیری از سرطان خدمات تشخیص پزشکی و بالینی خدمات ایمونولوژی و ایمونوفلورسانس خدمات پاتولوژی و سیتو پاتولوژی آموزش های همگانی و تخصصی همکاران و متخصصین آزمایشگاهی

بیماری ذخیره گلیکوژن Glycogen Storage Disease (GSD)

| تعداد بازدید : 326

در بیماری های ذخیره ای گلیکوژن؛ نقص در متابولیسم  گلیکوژن در بدن وجود دارد که گلیکوژن نمی تواند  ذخیره شود یا فرم  ذخیره نمی تواند در صورت لزوم تبدیل به گلوکز شود. گلیکوژن شکل ذخیره ای گلوکز است و فراوانترین محلی که یافت می شود کبد است که گلوکز خون را تنظیم می کند و همچنین عضلات که سبب تسهیل کار بی هوازی می شود . این گروه از اختلالات جزء تشخیصهای افتراقی هیپوگلیسمی و هپاتومگالی قرار می گیرند.

بیماری ذخیره گلیکوژن Glycogen Storage Disease (GSD)

بیماری ذخیره سازی گلیکوژن (GSD) یک اختلال متابولیک ارثی مادرزادی (IEM)  ناشی از کمبود آنزیمی است که بر روی سنتز گلیکوژن تاثیر می گذارد، تجزیه گلیکوژن یا گلیکولیز (شکستگی گلوکز)، معمولا در عضلات و یا سلول های کبدی اتفاق می افتد.

GSD دارای دو کلاس علمی است: ژنتیکی و اکتسابی. GSD ژنتیکی ناشی از خطای مادرزادی در متابولیسم گلیکوژن (آنزیم های معیوب ژنتیکی) است. در اکتسابی، GSD به دست آمده ناشی از مسمومیت با آلکالوئیدها بوجود می آید.

GSD ها، بسته به نوع خاص، می تواند ناشی از عدم تبدیل گلیکوژن به انرژی و یا انباشت گلیکوژن سمی باشد. تمام GSD ها ناشی از عدم استفاده یا ذخیره گلیکوژن هستند. گلیکوژن یک پلیمر شاخه ای است که واحدهای مونومر آن گلوکز هستند. پس از صرف غذا سطح گلوکز در پلاسما افزایش می یابد و  و موجب ذخیره مقدار اضافی گلوکز بصورت گلیکوژن در سیتوپلاسم می شود. کبد دارای بالاترین درصد گلیکوژن از نظر وزن (حدود 10٪) است در حالیکه عضله می تواند حدود 2٪   از وزن خود گلیکوژن داشته باشد. با این وجود، از آنجا که توده عضلانی کل بیش از توده کبد است، کل جرم گلیکوژن در عضله حدود دو برابر کبد است. در صورت نیاز، پلیمر گلیکوژن می تواند به مونومرهای گلوکز متلاشی شود و برای تولید انرژی استفاده شود. بسیاری از آنزیم ها و پروتئین های حمل و نقل می تواند علل ایجاد انواع GSD هستند. انواع مختلفی از  GSD ها وجود دارند و همچنان در حال شناسایی هستند ، اما برخی از آنها بسیار نادراند[1].

علل GSD را بهتر است در موارد متابولیک منجر به سنتز (گلیکوژنز) و تخریب گلیکوژن (گلیکوژنولیز) پیگیری کنیم. نقص ژنتیکی در آنزیم ها و حمل کننده هایی که در هر دو گلیکوژنز یا گلیکوژنولیز دخیل هستند، علت انواع GSD ها هستند. گلوکز اضافی در رژیم غذایی بصورت گلیکوژن ذخیره می شود که توسط گلیکوژن سنتاز (GS) انجام می شود. دو نوع متمایز از گلیکوژن سنتاز وجود دارد، یکی در کبد که توسط ژن GYS2 کدگذاری شده و یکی در عضله اسکلتی که توسط ژن  GYS1کدگذاری شده است . هر دو فرم GS با اتصال (آلفا 1،4) یک مونومر گلوکز به پلیمر گلیکوژن در حال رشد اضافه می کنند. همانطور که در شکل 1 نشان داده شده است، گلیکوژن دارای دو پیوند مختلف است ، پیوند آلفا 1-4 و پیوند آلفا 1-6. حدود 95٪ اتصالات در گلیکوژن، پیوند آلفا 1-4 است. غیبت و یا نقص عملکرد در گلیکوژن سنتاز کبدی ناشی از جهش در ژن GYS2 باعث جلوگیری از تولید گلیکوژن در کبد می شود و این امر سبب تولید GSD نوع 0a می شود. به همین ترتیب، عدم وجود یا عدم عملکرد گلیکوژن سنتتاز عضلانی به علت جهش در ژن GYS1، باعث جلوگیری از تولید گلیکوژن در ماهیچه ها می شود و این باعث می شود که GSD نوع 0b باشد.

در حالیکه گلیکوژن سنتاز می تواند ارتباطات گلوکز آلفا 4_1 را در گلیکوژن کاتالیز کند، یک آنزیم دیگر، آنزیم شاخه ای گلیکوژن  برای تولید شاخه های اتصال آلفا1-6 مورد نیاز است. موتاسیون در آنزیم شاخه گلیکوژن(GBE1) باعث تولید گلیکوژن با ساختار غیر طبیعی می شود و این عامل باعث ایجاد نوع 4 GSD است. ساختارهای غیر طبیعی گلیکوژن به نام پلی گلوکوزان نامیده می شوند: آنها می توانند در تمام سلول ها جمع شوند، اما بیشتر در سلول های کبدی و عضلانی تجمع می یابند. اجسام پلی گلوکوزان به طور موثری در معرض گلیکوژنولیز نیستند و در بافت عضلانی می تواند باعث ایجاد ضعف و میوپاتی شود. در کبد، تجمع اجسام پلی گلوکوزان باعث ایجاد هپاتومگالی می شود.

در حالی که GSD 0a و GSD 0b به دلیل عدم ذخیره سازی کامل گلیکوژن ایجاد می شوند، اکثر GSD ها ناشی از عدم توانایی حذف گلوکز از گلیکوژن (گلیکوژنولیز) است که باعث ذخیره بیش از اندازه گلیکوژن می شود. اولین گام در گلیکوژنولیز، آزاد شدن گلوکز 1-فسفات (G-1-P) از گلیکوژن با عمل گلیکوژن فسفوریلاز است.

 GSD نوع 5 ناشی از جهش در ژن گلیکوژن فسفریلاز مخصوص عضله  (PYGM)است. جهش در ژن فسفریلاز گلیکوژن اختصاصی برای کبد (PYGL) باعث ایجاد GSD نوع 6 می شود.

لازم به ذکر است که ماهیچه ها فاقد گلوکز 6-فسفاتاز هستند و بنابراین گلوکز را به خون آزاد نمی کنند. GSDs type 1 نتیجه اختلالات ژنتیکی در متابولیسم گلوکز 6-فسفاتاز است. GSD نوع Ia (همچنین به نام von Gierke) به علت جهش در ژن G6PC  ایجاد می شود. گلوکز 6-فسفات در سیتوپلاسم هپاتوسیت ها سنتز می شود و باید به لومن رتیکول اندوپلاسمی (ER) منتقل شود که در آن گلوکز 6-فسفاتاز گلوکز تولید میکند که سپس به سیتوپلاسم منتقل می شود و پس از آن از طریق انتقال دهنده کبد GLUT2 به خون وارد می شود. پروتئین گلوکز 6-فسفات 1 (G6PT1) پروتئین انتقال دهنده است که یک کانال G-6-P بین سیتوپلاسم و ER را فراهم می کند. پروتئین G6PT از سه زیر واحد G6PT1، G6PT2 و G6PT3 ساخته شده است. جهش در ژن SLC37A4، که پروتئین G6PT1 را رمزگذاری می کند، مسئول GSD نوع Ib (شکل 1) است. بیماری Fanconi- Bickel  بیماری GSD    نادری است که ناشی از کمبود GLUT2 (نام ژنی SLC2A2) است. کمبود GLUT2 منجر به شکست در انتقال گلوکز، افزایش سطح گلوکز داخل سلولی و کاهش تخریب گلیکوژن می شود، در نهایت ذخیره سازی گلیکوژن و هپاتومگالی افزایش می یابد.

GSD 2 در میان GSD ها منحصر به فرد است، زیرا آن را به عنوان بیماری ذخیره سازی لیزوزوم (LSD) نیز طبقه بندی می کنند. لیزوزومها ارگان داخل سلولی هستند که ماکرومولکولهای سلولی را بازیافت می کنند. تمام LSD ها توسط نقص یا نبود یک آنزیم لیزوزومی ایجاد می شوند. در مورد GSD 2، این آنزیم اسید آلفا گلوکوزیداز (نام ژن GAA) است که گلیکوژن را به گلوکز برای استفاده به عنوان منبع انرژی سلولی تجزیه می کند. جهش در ژن GAA منجر به تجمع سمی گلیکوژن در لیزوزوم می شود[2].

 

علائم بالینی:

GSDs مجموعه ای متنوع از خطاهای نادر متابولیسم کربوهیدرات ها است که می تواند علائم بسیار متغیر را حتی در یک نوع GSD داشته باشد. اغلب GSD ها یک توارث اتوزوم مغلوب را نشان می دهند، اما بعضی از آنها، به عنوان مثال، نوع GSD-IX یک وراثت وابسته با X را نشان می دهد.

 علائم :

علائم بسیار عمومی عبارتند از

  • عدم رشد

  • عدم تحمل گرما

  • عدم تحمل ورزش

  • هیپوگلیسمی

  • هپاتومگالی

  • قدرت انقباض کم ماهیچه ای

  • اسیدوز

  • هیپرلیپیدمی

 

در GSD Type 1، گلیکوژنولیز در کبد منجر به افزایش تولید اسید لاکتیک (اسیدوز لاکتیک) به دلیل تجمع داخل سلولی گلوکز 6-فسفات که باعث تحریک مسیر گلیکولیتی می شود.

 

شیوع:

شیوع GSD (تمام اشکال) در اروپا، کانادا و ایالات متحده در حدود 1 در 000 20 و 1 در 40000  تخمین زده می شود. این میزان بروز احتمالا ناچیز است زیرا برخی افراد ممکن است فرم بسیار خفیف GSD داشته باشند که هرگز تشخیص داده نمی شود و سایر اشکال می تواند باعث مرگ ناگهانی جنین یا نوزاد شود و تشخیص داده نشود. تفاوت های بین گروه های قومی نیز وجود دارد، به عنوان مثال، GSD نوع 3 بیشتر در افراد با نژاد یهودی شمال آفریقا وجود دارد.

 

درمان:

در حال حاضر هیچ درمان خاصی برای  بیماری GSD وجود ندارد و اکثر درمانها برای رفع علائم  و نشانه ها تلاش می کنند. اهداف کلیدی کلی عبارتند از: درمان یا اجتناب از هیپوگلیسمی، هیپرلاکتاتمی، هیپراورسمی و هیپرلیپیدمی. با مصرف نشاسته از هیپوگلایسمیا جلوگیری می شود. هیپراورسمی با آلوپورینول و هیپرلیپیدمی با استاتین ها درمان می شود. GSD Type 2 اکنون می تواند با جایگزینی آنزیم جایگزین (ERT) درمان شود، با استفاده از آلگلوکوزیداز نوترکیب آلفا (Lumizyme) که گلیکوژن لیزوزوم را تجزیه می کند. تحقیقات در حال انجام برای استفاده از ERT برای درمان سایر انواع GSD است. پیوند کبد باید برای بیماران مبتلا به GSD نوع 4 کلاسیک و فرم های پیشرفته هپاتیت کبدی و برای GSD هایی که منجر به پیشرفت بدخیمی های کبدی می شود[3].

Reference:

.Stone, W.L. and A. Adil, Glycogen Storage Disease, in StatPearls2018: Treasure Island (FL).

      Morales, J.A. and S.S. Bhimji, Glycogen Storage Disease, Type II (Pompe Disease), in StatPearls2018: Treasure Island (FL).

         Nakajima, H. and T. Yamasaki, [Glycogenosis, glycogen storage disease (GSD)]. Nihon Rinsho, 2001. 59 Suppl 8: p. 305-16.

Hers HG. Glycogen storage disease. InAdvances in metabolic disorders 1964 Jan 1 (Vol. 1, pp. 1-44). Elsevier.


نویسندگان

دکتر محمدرضا عزیزی (دکتری علوم آزمایشگاهی بالینی)، یاسمن صافیان اصفهانی، واحد تحقیق و توسعه آزمایشگاه پاتوبیولوژی و ژنتیک اریترون

تماس با ما


اریترون یک آزمایشگاه تخصصی است که از راه های مختلف می‌توانید با آن در تماس باشید و پرسش ها و مشکلات خود را به آسانی با متخصصین ما در میان بگذارید.

 

ساعت کار آزمایشگاه از 06:30 صبح الی 10 شب به طور یکسره و روزهای تعطیل از 7 صبح الی 2 بعد از ظهر

اصفهان / خیابان شیخ صدوق شمالی / خیابان شیخ مفید غربی

جواب آزمایش خود را به آسانی از طریق ربات تلگرامی به آدرس [email protected] دریافت نمایید.

شماره تماس:7-36631906- 031    2 -36633621 - 031

شماره فکس: 89784728- 021

[email protected]

کد پستی : 76351-81647